«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей»

Название«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей»
страница1/11
Дата конвертации30.03.2013
Размер1.2 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11


На правах рукописи

Копосов Павел Валентинович
«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей»


14.00.09 - педиатрия

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Санкт-Петербург - 2009

Работа выполнена в Государственном учреждении «Российская детская клиническая больница Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Москва)», на кафедре госпитальной педиатрии и на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Часнык Вячеслав Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Белогурова Маргарита Борисовна


Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Юрьев Владимир Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Эрман Михаил Владимирович

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Гершанович Михаил Лазаревич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 14 декабря 2009 г. В 10:00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу: 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16)

Автореферат разослан “___” _______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета


доктор медицинский наук, профессор Чухловина М.Л.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Даже поверхностный анализ истории использования цитостатической терапии с момента первых наблюдений лимфопении с последующей гипоплазией красного костного мозга после отравления горчичным газом и первых попыток целенаправленного использования этого эффекта для лечения лимфопролиферативных состояний [Rhoads C., 1946; Karnofsky D., 1958] до формирования фундаментальных представлений о действии основных фармакологических групп препаратов, используемых для лечения неопластических заболеваний [Wiemlann MC, Calabresi P., 1985] и разработки высокоэффективных схем цитостатической терапии [см.: "New Guidelines Updates from National Comprehensive Cancer Network" Cancerwatch Online, Volume 13 Issue Number 3, March 2004] приводит к выводу о наличии устойчивой тенденции к постепенному переносу накопленного в области онкологии опыта применения этих препаратов на прочие классы заболеваний, в процессах саногенеза которых необходимо, по современным представлениям, усилить иммуносупрессию. Причем, детский и юношеский возраст традиционно [Goodman L. et al., 1946; Farber S., et al., 1948] является наиболее перспективным с точки зрения отработки новых схем терапии многих заболеваний, что обусловлено особенностями становления процессов иммунологического контроля и – в немалой степени – лучшим прогнозом.

В настоящее время в педиатрической практике программы цитостатической терапии применяются при лечении очень широкого круга заболеваний, входящих в компетенцию ревматологов, кардиологов, нефрологов, пульмонологов, гематологов и других специалистов. [Kliegman R. M. et al, 2007]. Вместе с тем, надо признать, что до сих пор в клинической педиатрии показания к назначению цитостатиков и сами программы терапии детализированы значительно меньше в отличие от онкологии, где в настоящее время несколько десятков программ цитостатической химиотерапии имеют показания и программы, основанные, как правило, на результатах многоцентровых международных исследований. В значительной мере, результатом такой детализации явилось и введение с 90-х годов прошлого века раздела «Сопроводительное лечение» («Supportive drugs») в качестве декретированного направления разработки программ терапии онкологических заболеваний [Eckhardt S., 2006], весьма востребованного в терапии онкологических заболеваний взрослых и онкогематологических заболеваний у детей, но практически не разработанного для поддержки цитостатических программ терапии солидных опухолей у детей.

Вместе с тем, хорошо известно, что при солидных опухолях у детей химиотерапия является ключевым элементом лечения. В последние десятилетия в экономически развитых странах удалось добиться перелома в диагностике и лечении злокачественных опухолей у детей: из фатальной рак превратился в курабельную патологию [Дурнов Л.А., 2005, Румянцев А.Г., 2003, Ковалев В.И. и соавт., 2001, A. Medaws, 2008, G. Schaub, 2008]. Химиотерапия, как метод высокоэффективного лечения многих опухолей у большинства опухолей у детей, занимает в настоящее время лидирующее место в лечении абсолютного большинства злокачественных новообразований [Гершанович М.Л., 2009, Переводчикова Н.И., 2006, Klastersky J и соавт., 1999, Lowenthal R.M. и соавт.2006, Nesbit M., 2001]. Комплекс мер, способствующих удовлетворительной переносимости химиотерапии, получивший название сопроводительного лечения [Гершанович М.Л. и соавт., 2009, Pratt C., 2004, Meadows A.T., 2005, Lansky S., 1999] в существенной степени обеспечил прогресс в терапии онкологических заболеваний.

Как известно, химиотерапия наряду с цитопатическим действием на опухолевую пролиферацию оказывает также повреждающее действие и на нормальные ткани организма, нарушая его гомеостаз, физиологическое взаимодействие органов и систем. Дозо-лимитирующими факторами в переносимости цитостатического лечения являются различные степени толерантности физиологических тканей и систем организма [Lowenthal R.M., 2001, Meadows A., 2002]. Таким образом, искусство проведения цитостатического лечения связано, в первую очередь, не только с формальным соблюдением режима введения цитостатиков в организм больного, сколько с возможностью профилактики и лечения острых и отсроченных осложнений химиотерапии, т.е., с проведением сопроводительного лечения. Прогресс в химиотерапии детей, больных раком, состоит наряду с внедрением интенсивных схем цитостатического лечения, в предотвращении и коррекции дозолимитирующих факторов, являющихся неизбежным следствием химиотерапии. Сопроводительное лечение является интегральным дополнением и неотъемлемой частью современных программ и протоколов лечения различных нозологических форм. Основными разделами сопроводительного лечения являются: профилактика инфекционных осложнений; лечение инфекционных осложнений в периоде цитостатически индуцированной аплазии кроветворения; коррекция электролитных нарушений во время цитостатического и антибактериального лечения; трансфузионная и заместительная терапия компонентами крови; профилактика и лечение тошноты и рвоты, кардиотоксичности, нейро -, нефро -, и уро- токсичностей, легочной токсичности, других видов органной токсичности, индуцированных химиотерапией; энтеральное питание; проведение целенаправленного психологического консультирования пациентов и их родителей [Гершанович М.Л. и соавт., 2009, Ковалев Д.В. и соавт, 2004, Румянцев А.Г и соавт., 2005, Meadows A, 2002]. Комплексное лечение детей, страдающих злокачественными новообразованиями, системными заболеваниями требует возможности диагностики и лечения специфических неотложных состояний, при которых наряду с проведением реанимационных мероприятий, требуется либо назначение химиотерапии, либо лечение ее осложнений.

В настоящее время при выборе программ сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей приходится ориентироваться на опыт иностранных специалистов. В сентябре 2009 года при запросе по ключевым словам «supportive treatment polychemotherapy children” поисковый сервер Google предоставлял 86800 ссылок, при запросе по ключевым словам «сопроводительное лечение полихимиотерапия дети» - 193 ссылки. В отечественной практике вопросы объемов сопроводительного лечения при химиотерапии солидных опухолей в большей степени носят характер спорадических публикаций по отдельным разделам сопроводительного лечения и, в основном, при гемобластозах. Они преимущественно касаются гематологической токсичности, инфекционных осложнений в периоде нейтропении, индуцированных химиотерапией. Недостаточно освещены и научно проработаны основы проведения сопроводительной терапии, систематизация специфических неотложных состояний у детей, страдающих раком, меры профилактики органной негематологической токсичности.

Химиотерапия, как вид цитопатического и иммуносупрессивного воздействия, широко используемого в лечении широкого спектра заболеваний у детей, нуждается в разработке научно обоснованной модели профилактики и лечения ее осложнений, могущей быть эталоном как для специалистов в области детской онкологии, так и для специалистов в других областях педиатрии.
Цель работы: Разработка научно-методических основ оптимизации программ профилактики, ранней диагностики и поэтапного сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии на модели солидных злокачественных опухолей у детей.
Задачи:

  1. Оценить эффективность профилактики тошноты и рвоты при использовании высокоэметогенных режимов химиотерапии солидных опухолей у детей, обосновать оптимальный режим антиэметогенного воздействия.

  2. Изучить кардиотоксическое действие различных режимов назначения антрациклиновых антибиотиков, оценить раннюю и отсроченную кардиотоксичность нового класса антрациклиновых антибиотиков – эпирубицина гидрохлорида.

  3. Изучить развитие реакций гиперчувствительности на примере анафилактогенного цитостатического препарата блеомицина гидрохлорида.

  4. Обосновать критерии клинических проявлений, профилактики и лечения легочной токсичности на примере "блеомицинового" легкого.

  5. Провести анализ фармакокинетики сублетальных доз метотрексата при химиотерапии опухолей центральной нервной системы у детей и выявить закономерности, способствующие удовлетворительной переносимости этого высокотехнологичного лечения.

  6. Обобщить научно-обоснованные подходы при неотложных состояниях в детской онкологической практике: развития периферической вегетативной нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, проведения циторедуктивной химиотерапии при синдроме компрессии верхней полой вены интраторакально расположенной опухолью.

  7. Изучить факторы, способствующие повышению токсичности высоких доз цисплатина при остеосаркоме и определить подходы к ее профилактике.

  8. Оценить показания и эффективность трансфузионной терапии эритроцитарной массы и концентрата тромбоцитов, разработать алгоритм проведения трансфузионной терапии.

  9. Рассмотреть наиболее частое осложнение химиотерапии – фебрильную нейтропению – с точки зрения минимальных объемов диагностических вмешательств без учета общеизвестной и общепринятой в настоящее время лечебной тактики.

  10. Обобщить опыт психологического консультирования как неотъемлемой части сопроводительного лечения в детской онкологической практике.


Научная новизна и практическая значимость работы

На основании обобщения большого клинического материала впервые в клинической педиатрии и детской онкологии:

  1. выявлено, что наилучшие показатели полной защиты от острых тошноты и рвоты при высокоэметогенных режимах химиотерапии достигаются комбинацией блокаторов серотониновых рецепторов с дексаметазоном; впервые рассчитан кумулятивный эффект этой комбинации;

  2. выявлено, что профилактика отсроченной рвоты, индуцированной химиотерапией, лучше всего обеспечивается назначением глюкокортикоидов, либо их сочетанием с блокаторами серотониновых рецепторов;

  3. выявлено, что эпирубицин гидрохлорид в кумулятивной дозе 450-600 мг/м2, значимо более безопасен в плане развития антрациклиновой кардиомиопатии по сравнению с доксорубицином

  4. определена вероятность развития реакции анафилактического типа при назначении блеомицина и установлено, наличие такой реакции не является противопоказанием для продолжения курса блеомицина при назначение гипосенсибилизирующих средств,

  5. определена кумулятивная доза риска развития интерстициального пульмонита и легочного фиброза при назначении блеомицина ребенку,

  6. установлена возрастная динамика клиренса метотрексата, назначенного в сублетальных дозах;

  7. детально описан синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и определена вероятность его развития при полихимиотерапии;

  8. определены вероятность развития вегетативной периферической нейропатии при нейробластоме, вероятность выявления рентгенологических изменений в органах грудной полости при фебрильной нейтропении по ходу проведения химиотерапии и впервые оценена необходимость и эффективность трансфузии концентрата тромбоцитов при миелотоксической химиотерапии;

  9. с помощью проективных методик определены индивидуальные психологические факторы адаптации детей к цитостатическому лечению, которые способствуют преодолению социальной депривации и эмоциональной реабилитации.

Практическая значимость работы определяется тем, что накопленный опыт по профилактике и лечению ранних и отсроченных осложнений химиотерапии позволил внедрить к клиническую педиатрию и детскую онкологию научно-обоснованное этапное сопроводительное лечение, в зависимости от вида предполагаемого цитостатического лечения. Выявленные закономерности на модели профилактического лечения осложнений химиотерапии солидных опухолей можно использовать в качестве эталона и при других заболеваниях у детей, требующих цитостатического и иммуносупрессивного воздействия. Обобщены проблемы системной токсичности в разрезе нозологических форм и конкретного вида цитостатического воздействия, фармакокинетических параметров, на организм ребенка. Рассмотрены организационные вопросы междисциплинарного характера по оптимизации оказания высокотехнологичной медицинской помощи детям в условиях детской многопрофильной больницы.

Основные результаты работы в настоящее время включены в учебную программу курса онкологии на кафедре онкологии с курсами лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СПбГПМА, в учебные программы курсов ревматологии, кардиологии и гематологии на кафедре госпитальной педиатрии ГОУ ВПО СПбГПМА, в учебные программы курсов ревматологии и кардиологии на кафедре педиатрии им. И.М.Воронцова ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА, в учебную программу курса детской хирургии на кафедре детской хирургии РГМУ. Предложенные схемы профилактики, диагностики и сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии у детей используются в работе клиники педиатрии №3 клинической базы ГОУ ВПО СПбГПМА, кардиоревматологического отделения СПб ГУЗ "Детская городская больница №2 святой Марии Магдалины", СПб ГУЗ "Детская городская больница №1", СПб ГУЗ "Городская больница №31".
Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и информационные карты, проведен выбор данных из первичной медицинской документации. Самостоятельно проведен также анализ материала, интерпретация полученных результатов, их изложение а также формулировка выводов и практических рекомендаций. Доля автора в накоплении информации – 100%, в статистической обработке – 87,5%, в обобщении и анализе материала – 100%
Положения, выносимые на защиту

В качестве научно-методических основ оптимизации программ профилактики, ранней диагностики и поэтапного сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии на защиту выносятся:

1. результаты ретроспективного анализа технологии лечения сублетальными дозами метотрексата и применения различных схем сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей и разработанные на его основе принципы формирования комплекса мероприятий по профилактике и лечению негематологической токсичности при программной полихимиотерапии солидных опухолей у детей, в частности: тошноты и рвоты, индуцированных высокоэметогенной химиотерапией, кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков, нефро-и уро- токсичности алкилирующих цитостатиков, включая цисплатин, нейротоксичности цитостатиков, реакции гиперчувствительности, легочной токсичности;

2. клинико-лабораторные описания и основанные на них способы ранней диагностики редко встречающихся в педиатрии специфических неотложных состояний, входящих в группу серьезных побочных эффектов цитостатической терапии - синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, синдрома компрессии органов средостения, - а также методы терапии паралитического илеуса, индуцированного винкаалкалоидами;

3. разработанные в ходе выполнения работы организационно-методические аспекты междисциплинарного взаимодействия при обеспечении непрерывности сопроводительного лечения осложнений цитостатической терапии в условиях педиатрического стационара;

4. научно-методическое обоснование применения психологического консультирования в комплексе методов сопроводительного лечения при полихимиотерапии у детей.
Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы опубликованы более чем в 100 печатных работах, в т.ч. монографиях и учебных пособиях, из них в рекомендованных ВАК изданиях – 32. Результаты работы доложены на 2-ом съезде детских онкологов России (Ростов-на-Дону, 2001), на 9-м Национальном Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), 9-м международном симпозиуме «Актуальные проблемы детской онкологии», Минск, 2002) на 13-м Национальном российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006) а также на научно-практических конференциях, организованных кафедрами госпитальной педиатрии и онкологии с курсами лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО СПбГПМА (май 2009, август 2009).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 226 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 45 таблицами, 12 рисунками, выписками из историй болезни и морфологических заключений. Библиографический указатель включает 326 литературных источников, в том числе 259 зарубежных авторов.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11

Похожие:

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconПрименение моноклональных антител для лечения злокачественных солидных опухолей
Моноклональные антитела наряду с культивируемыми ex vivo опухоль- инфильтрирующими лимфоцитами (til) и лимфокинактивированными киллерами...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconСовременная лучевая терапия лимфогранулематоза
Современная лучевая терапия лимфогранулематоза имеет за плечами столетний опыт эмпирического применения и блестящего концептуального...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconЛечение метастазов рака в головной мозг: лучевая терапия или химиолучевая терапия. Результаты 2 фазы рандомизированного исследования
Цель исследования. Оценить эффективность и побочные эффекты комбинированного химиолучевого лечения (темозоламид + лучевая терапия)...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconЭпилептический статус: последние исследования в ветеринарной медицине
Эпилептический статус очень опасное заболевание. Для его успешного лечения требуется незамедлительная комплексная терапия, направленная...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconCтереотаксическая радиохирургия и радиология
Стереотакcическая хирургия используется свыше 30 лет для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей, сосудистых мальформаций...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconИспользование Системных Продуктов Здоровья витамакс: проблемы и перспективы
Системных Продуктов Здоровья в раннем возрасте, и в первую очередь у детей 1 года жизни в составе заменителей женского молока

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconХарактерные особенности фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями
По данным Blay с соавт. (1996), нейтропения IV степени наблюдалась у 168 (51%) из 329 больных, получавших различные химиотерапевтические...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconОлег Суров Системные воспалительные заболевания соединительной ткани
Они могут развивать только при условии существования того или иного системного заболевания. Подробно рассматриваются наиболее значимые...

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconМетоды лечения глиальных опухолей головного мозга
Методы лечения глиальных опухолей головного мозга л. А. Данилова, О. В. Шабалина, О. И. Арапова, Р. Р. Миннабетдинова

«Сопроводительная терапия цитостатического лечения системных заболеваний в педиатрии на модели солидных опухолей у детей» iconКлиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом.
Работа выполнена в фгу «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной...