НазваниеАнализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования
страница1/3
Дата конвертации02.05.2013
Размер296.06 Kb.
ТипАвтореферат
  1   2   3
На правах рукописи

Егоров Дмитрий Александрович

АНАЛИЗ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КАТАЛАЗ И НАДФН2 МЕТОДАМИ КОМПЬЮТЕРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Специальность 03.03.01 - Физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор С. В. Цвиренко

Екатеринбург — 2011

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной и микробиологической диагностики ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор

Цвиренко Сергей Васильевич

Официальные оппоненты Доктор биологических наук

Данилова Ирина Георгиевна

Доктор биологических наук, профессор

Цейликман Вадим Эдуардович

Ведущая организация – ГОУ ВПО «Челябинский государственный педагогический университет» Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита состоится «___» ______________2011 г. в _______ часов на заседании совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 004.027.01 при учреждении РАН Институте иммунологии и физиологии УрО РАН по адресу: 620049, Российская Федерация, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО РАН (620041, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, д. 22/20), с авторефератом — на сайте учреждения РАН Института иммунологии и физиологии УрО РАН - http://www.iip.uran.ru

Автореферат разослан «___» ______________2011 г.

Ученый секретарь совета по защите кандидатских

и докторских диссертаций Д 004.027.01 при учреждении РАН

Институте иммунологии и физиологии УрО РАН,

доктор медицинских наук, профессор И. А. Тузанкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Монофункциональные гем-содержащие каталазы – гетерогенная группа ферментов, проявляющих наибольшую активность в катализе реакции разложения пероксида водорода (Н2О2), токсичного продукта утилизации молекулярного кислорода. Исследования последних лет показали, что Н2О2 играет важную роль в передаче внутри- и межклеточных сигналов и задействован в регуляции фагоцитоза (Марквичева К. Н. и др., 2010), воспалительных процессов (Rahman I. et al., 2006), клеточной пролиферации (Peus D. et al., 1999) и апоптоза (Плетюшкина О. Ю. и др., 2006). Показано, что каталазы, устраняющие действие Н2О2, имеют важное значение в предотвращении апоптоза (Yabuki et al., 1999), регуляции воспалений (Rahman I. et al., 2006), развитии опухолей (Miyamoto et al., 1996). Каталазы участвуют в снижении токсического действия солей тяжелых металлов (Calderon I. L. et al., 2006). Получены данные об эволюционном приспособлении молекулярной структуры каталаз к участию в функционировании каскада арахидоновой кислоты (Oldham M. L. et al., 2005).

Относительно недавно обнаружено, что каталазы человека и животных, некоторых грибов и бактерий образуют устойчивые комплексы с НАДФН2 (Kirkman H. N. et al., 1984; Chelikani P. et al., 2004). Показано, что НАДФН2 модулирует физиологическую активность этих ферментов, предохраняя их от необратимого ингибирования пероксидом водорода (Kirkman H. N. et al., 1987, Andreoletti P. et al., 2009) или обеспечивая их участие в других реакциях (Heck D. E. et al., 2003; Calderon I. L. et al., 2006). Однако, структура комплексов не позволяет объяснить механизм этих эффектов (Hillar A. et al., 1994; Olson L. P. et al., 1995, Heck D. E. et al., 2010). Точно неизвестны также механизмы связывания каталаз и НАДФН2. Нерешенность этих вопросов обусловлена ограничениями экспериментальных методов. Компьютерный анализ и моделирование молекулярных взаимодействий позволяют преодолевать экспериментальные ограничения и получать надежно обоснованные выводы о структуре и свойствах молекулярных ассоциатов при сопоставлении результатов с экспериментальными данными. Поэтому применение компьютерного подхода актуально для выявления структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и НАДФН2, и, в первую очередь, механизмов связывания этих молекул друг с другом. Результаты такого исследования могут служить основой для определения механизмов участия НАДФН2 в проявлении физиологической активности этих ферментов, а также лучшему пониманию функциональной роли каталаз.

Цель исследования

Изучить структурно-функциональные механизмы связывания каталаз и НАДФН2 методами компьютерного анализа и моделирования.

Задачи исследования

  1. Определить существование общих структурных особенностей каталаз, способствующих или предотвращающих связывание НАДФН2.

  2. Построить модели комплексов каталаз с НАДФН2 и его фрагментами, провести их анализ.

  3. Оценить влияние строения сайтов связывания НАДФН2 в каталазах на геометрию комплексов.

  4. Выявить функциональные механизмы, определяющие способность каталаз к образованию комплексов с НАДФН2.

Научная новизна

Впервые выполнено выравнивание аминокислотных последовательностей 14 каталаз с учетом их трехмерной структуры на основании анализа которого показано отсутствие в каталазах общих структурных компонентов взаимодействия с НАДФН2. Модельные расчеты комплексов каталаз с неорганическими монофосфатами позволили впервые предложить структуру этих комплексов и продемонстрировать близость расположения неорганических фосфатов к 2'-фосфатной группе НАДФН2. Для каталазы «А» Saccharomyces cerevisiae предсказаны ранее экспериментально не установленные конфигурации комплексов с 2',5'-АДФ и НАДФН2. Впервые с применением моделирования подтверждена гипотеза о влиянии различий в строении сайтов связывания НАДФН2 на геометрические характеристики комплексов. Выявлены важные функциональные механизмы, определяющие способность каталаз к взаимодействию с НАДФН2.

Практическая значимость работы

Результаты анализа механизмов связывания каталаз с НАДФН2 создают предпосылки для более глубокого понимания физиологической роли этих ферментов, их участия в воспалительных реакциях, регуляции клеточной пролиферации и опухолевого роста. Уточнение функциональной роли каталаз будет способствовать разработке более эффективных методов лечения заболеваний, обусловленных дисрегуляцией этих фундаментальных физиологических процессов. Примененная методика построения и оценки моделей комплексов каталаз с НАДФН2 и его фрагментами может быть полезна при исследовании других лиганд-рецепторных комплексов.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. В каталазах различие аминокислотных последовательностей сайтов связывания НАДФН2 определяет не только прочность комплексов, но и геометрию связанного лиганда.

  2. Примененная методика моделирования позволяет получать важные сведения о структуре и механизмах формирования комплексов каталаз и НАДФН2.

  3. Связывание 2'-фосфата НАДФН2 является важным функциональным механизмом, определяющим способность каталаз к образованию устойчивого комплекса с динуклеотидом, — в несвязывающих НАДФН2 каталазах отсутствует специализированный сайт для этого фрагмента.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы использованы в лекциях и практических занятиях по теме «Современные подходы к компьютерному моделированию биохимических процессов» кафедры биохимии и по теме «Энзимология» кафедры клинической лабораторной и микробиологической диагностики ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Результаты работы доложены на V Симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических заболеваний» (Москва, 2007), на семинаре по проблемам компьютерного моделирования лаборатории квантовой химии и спектроскопии Института квантовой химии твердого тела УрО РАН (Екатеринбург, 2008), на научной конференции «Физиология и патология нейтрофилов», посвященной 165-летию со дня рождения И. И. Мечникова и 65-летию Победы в ВОВ, отдела общей патологии ЦНИЛ Уральской Государственной Медицинской Академии (Екатеринбург, 2010) и на Российской конференции с международным участием «Фундаментальные вопросы гематологии. Достижения и перспективы» (Екатеринбург, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 работы. Из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка печатных работ и приложений. Она изложена на 217 страницах, содержит 39 рисунков, 21 таблицу. Указатель литературы включает 220 работ, в том числе 211 — в зарубежных изданиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Выравнивание каталаз

Выравнивание аминокислотных последовательностей 14 каталаз (таблица 1) с учетом их пространственной структуры проведено в программе «Chimera» (Meng E. C. et al., 2006). Все координаты получены из Белковой Базы Данных (Protein Data Base, PDB, Bernstein F. et al., 1977; Berman H. M. et al., 2003).

Таблица 1 - Каталазы для выравнивания аминокислотных последовательностей



Каталаза (аббревиатура)

Код PDB

Комплекс НАДФН2

Ссылка

1

Каталаза эритроцитов человека (ЧЭК)

1DGB

прочный

Putnam C. D. et al., 1995

2

Бычья печеночная каталаза (БПК)

7CAT

прочный

Fita I. et al., 1985

3

Каталаза Proteus mirabilis (ПМК)

2CAH

прочный

Gouet P. et al., 1995

4

Каталаза Micrococcus luteus (МЛК)

1GWH

слабый

Murshudov G. N. et al., 2002

5

Каталаза «А» Saccharomyces cerevisiae (КАТА)

1A4E

слабый

Mate M. J. et al., 2004

6

Каталаза Enterococcus faecalsis (ЭФК)

1SI8

да

Hakansson K. O. et al., 2004

7

Каталаза Vibrio salmonicida (ВСК)

2ISA

да

Riise E. K. et al., 2007

8

Каталаза Helicobacter pylori (ГПК)

1QWL

нет

Loewen P. C. et al., 2004

9

Каталаза «Ф» Pseudomonas syringae (КАТФ)

1M7S

нет

Carpena X. et al., 2003

10

Каталаза Exiguobacterium oxidotolerans (ЕКТА)

2J2M

нет

Hara I. et al., 2007

11

Гидропероксидаза II Escherichia coli (ГПII)

1GGE

нет

Bravo J. et al., 1999

12

Каталаза Penicillium vitale (ПВК)

2IUF

нет

Murshudov G. N. et al., 2002

13

Каталаза-1 Neurospora crassa (НКК-1)

1SY7

нет

Diaz A. et al., 2004

14

Каталаза-3 Neurospora crassa (НКК-3)

3EJ6

нет

Diaz A. et al., 2009

Моделирование комплексов

Построение моделей комплексов проводили для трех каталаз – ЧЭК, КАТА и ГПК. Поскольку среди прочно связывающих НАДФН2 каталаз структура ЧЭК определена наиболее точно, моделирование этого комплекса позволяет детально отследить влияние вариаций структуры лиганда и рецептора на формирование комплекса. В слабом комплексе КАТА и НАДФН2 конфигурация лиганда неизвестна, однако для него получена электронная плотность. Вследствие особенностей первичной структуры в КАТА динуклеотид может располагаться иначе, чем в прочно связывающих каталазах. Поэтому определение конфигурации этого комплекса представляет несомненный интерес, а интерпретация результатов может быть обоснована экспериментальными данными. ГПК не связывает НАДФН2, однако в соответствующем сайте этого фермента нет очевидных препятствий для размещения лиганда и анализ взаимодействий ГПК с ним может способствовать выявлению важных функциональных механизмов молекулярной ассоциации каталаз и НАДФН2.

В ЧЭК, КАТА и ГПК с помощью программы «AutoDock-3.05» (Morris G. M. et al., 1998) встраивали неорганические монофосфаты (H2PO4-, HPO42-, PO43-) и 2',5'-АДФ4-, наиболее важные для связывания фрагменты НАДФН2, и собственно НАДФН24-. С помощью собственной реализации набора параметров и функций «MMFF94s» (Halgren T. A., 1996) рассчитали энергии образования комплексов в кристаллографических и модельных конфигурациях. Провели кластерный анализ лигандов (средне-квадратическое отклонение, с.к.о., между минимальной по энергии моделью и всеми остальными моделями в кластере < 0,5 ). Анализ результатов проводили также с помощью диаграмм «с.к.о. от минимальной модели – энергия», построенных в программе «OpenOffice Сalc». С помощью программы «Chimera» провели визуальный анализ геометрии комплексов и подготовку иллюстраций.

Результаты и их обсуждение

Выравнивание каталаз

При анализе результатов выравнивания 14 каталаз с учетом их пространственной структуры выявлено значительное разнообразие аминокислотных последовательностей в сайтах связывания НАДФН2 или соответствующих им сайтах в несвязывающих это лиганд ферментах.

В каталазных комплексах НАДФН2 наибольшее количество контактов с белком образуют аденин, 2'-фосфат, пирофосфат, никотинамидрибозид, а адениновая рибоза меньше вовлечена в межмолекулярные взаимодействия.

В образующих наиболее прочные комплексы с НАДФН2 ЧЭК и БПК важную роль в связывании аденинового гетероцикла играют (в нумерации ЧЭК) фенилаланин-198, аргинин-203, фенилаланин-446, валин-450 и лейцин-451 и серин-201, гидроксил боковой цепи которого образует водородную связь с NH26-экзоциклической группой аденина.

Фенилаланин-198 в ЧЭК и фенилаланин-197 в БПК стерически препятствуют размещению аденина, однако смещение боковых цепей этих аминокислот при связывании лиганда устраняет препятствие для аденина (Putnam C. D. et al., 1995). Соответствующие им изолейцины в ПМК, КАТА, ВСК и ЭФК имеют менее объемные боковые цепи и не препятствуют связыванию аденина, так же как и зафиксированный водородной связью в оптимальном положении тирозин-183 в МЛК. В несвязывающих НАДФН2 каталазах в этой позиции расположены остатки с более объемными и малоподвижными боковыми цепями – триптофан или лейцин, препятствующие правильной ориентации аденина. Однако, в ЕКТА соответствующее положение занимает гистидин-179, не конфликтующий с аденином. Серин, соответствующий серину-201 в ЧЭК, найден в 11 каталазах. В МЛК здесь находится глицин, в – треонин, а в ПВК - аланин. Фенилаланину-446 в ЧЭК и -445 в БПК соответствует лейцин в остальных 5 связывающих динуклеотид каталазах и в несвязывающей его КАТФ, фенилаланин в БПК, ГПII, ПВК, НКК-1 и НКК-3, валин-427 в ЕКТА, мешающий никотинамидной рибозе, и тирозин-432 в ГПК, препятствующий связыванию аденина. Валину-450 в ЧЭК соответствует валин еще в 3 НАДФН2-связывающих каталазах (БПК, КАТА и МЛК), а в 3 других - лейцин. В 6 из 7 не связывающих НАДФН2 каталазах эту позицию занимает серин, а в седьмой - – аргинин-430. Большое разнообразие остатков обнаружено в каталазах в позиции, соответствующей лейцину-451 ЧЭК, без явной связи с образованием комплекса с НАДФН2. Лейцин здесь обнаружен в БПК, ПМК, КАТА, ЭФК, ГПК, НКК-3 и ПВК. Соответствующие метионин-474 в НКК-1, глутамин-515 в ГПII и тирозин-448 в КАТФ конфликтуют с аденином, а метионин-429 в ВСК, метионин-431 в ЕКТА и фенилаланин-438 в МЛК размещению аденина не препятствуют.

Во всех изученных НАДФН2-связывающих каталазах в позиции, соответствующей аргинину-203 в ЧЭК, также обнаружен аргинин. Гуанидиновая группа этого аргинина связывает 2'-фосфат, а вдоль его протяженной углеводородной боковой цепи расположен аденин. Вероятно, присутствие этого остатка является необходимым, но недостаточным условием для связывания НАДФН2, поскольку этот аргинин также присутствует в 3 (ГПК, НКК-1 и ГПII) из 7 каталаз, не образующих устойчивый комплекс с динуклеотидом. В 2 других ферментах (КАТФ, ЕКТА) в соответствующей позиции расположены глутаматы, электростатически отталкивающие 2'-фосфат, а еще в 2 – гистидин (-196, ПВК) и аспарагин (-234, НКК-3), короткие боковые цепи которых не способны к оптимальному связыванию 2'-фосфата и аденина. В большинстве НАДФН2-связывающих каталаз с 2'-фосфатом взаимодействует еще одна аминокислота с катионной боковой цепью. В ЧЭК, БПК, КАТА и ЭФК это лизин, а в ПМК – аргинин. В МЛК реализован иной структурный механизм и в соответствующей позиции в ней находится изолейцин-222, а функциональный аргинин-295 расположен там, где в других НАДФН2-связывающих каталазах лежит лейцин. В ВСК изолейцину-222 в МЛК соответствует валин-216, а роль второй катионной аминокислоты играет, возможно, лизин-433, которому в других изученных каталазах соответствуют глутамат или глутамин. В 4 несвязывающих НАДФН2 каталазах в соответствующих позициях находится лизин (КАТФ, ГПII, ПВК и НКК-3). Гистидин-218 в ГПК, валин-218 в ЕКТА и треонин-258 в НКК-3 имеют слишком короткие боковые цепи и, вероятно, не могут обеспечить связывание 2'-фосфата. В КАТФ глутамат-310 занимает позицию, аналогичную аргинину-295 в МЛК, и может препятствовать размещению 2'-фосфата вследствие электростатического отталкивания.

В прочно связывающих НАДФН2 каталазах пирофосфат интенсивно взаимодействует с гистидином-305, -304 и -284 (в ЧЭК, БПК и ПМК соответственно). Еще только в ВСК в этой позиции также находится гистидин. В образующих слабые комплексы с НАДФН2 МЛК, КАТА и ЭФК соответствующую позицию занимает глутамин, конфигурация которого препятствует связыванию по крайней мере, 5'-аденинового фосфата. Однако в КАТА обнаружена вставка из 2 аминокислот, отсутствующих в 13 других каталазах – лизин-455 и глутамин-456. В занимаемом положении лизин-455 может продуктивно взаимодействовать с пирофосфатом, а глутамин-456, возможно, вовлечен в дополнительные взаимодействия с аденином. В каталазах, не связывающих динуклеотид, гистидину-305 ЧЭК соответствуют глутаматы (ЕКТА, ПВК, ГПII, НКК-1, НКК-3), треонин (ГПК), либо делеция в КАТФ. Примечательно, что в следующей позиции в ЕКТА, ПВК, ГПII, НКК-1, НКК-3 также находятся аминокислоты с отрицательно заряженной боковой группой, вызывающей электростатическое отталкивание пирофосфата. В КАТФ здесь также находится делеция, в ГПК – глутамин, а в других каталазах - не препятствующие связыванию пирофосфата остатки – лизин, глицин, аланин.

В ЧЭК гистидин-194 образует с 2'-гидроксилом никотинамидной рибозы водородную связь. В других связывающих НАДФН2 и в 4 (ГПII, ПВК, НКК-1 и НКК-3) не образующих устойчивый комплекс с динуклеотидом каталазах аналогичную позицию также занимает гистидин. Соответствующее положение в ЕКТА занимает аспарагин-175, в ГПК – тирозин-175, а в КАТФ - аргинин-196. В двух последних случаях возникает стерический конфликт с никотинамидной рибозой. В ЧЭК карбонильный кислород главной цепи глутамина-442 связан водородной связью с 3'-гидроксилом рибозы. Глутамин в соответствующей позиции найден еще в 12 каталазах, а в ГПII здесь находится гистидин-507. Консервативность аминокислот в этой позиции и использование их главной цепи в межмолекулярных контактах свидетельствуют о неспецифичном связывании никотинамидной рибозы.

Связывание никотинамида НАДФН2 каталазами также в большой степени неспецифично и обусловлено вовлечением консервативных остатков или взаимодействием с главными цепями аминокислот. Так, во всех 14 каталазах к каталитическому атому С4 никотинамида обращен пролин. В 13 из 14 каталаз рядом с амидным кислородом никотинамида находится атом CE1 имидазольного кольца гистидина (-235 в ЧЭК), и только в ЕКТА в такой позиции находится аргинин-216, стерически препятствующий размещению никотинамида. В 5 связывающих НАДФН2 каталазах карбонильный кислород главной цепи триптофана находится на расстоянии образования водородной связи с NH2-группой никотинамида. В МЛК это положение занимает изолейцин-288, а в ЭФК – валин-282. В несвязывающих динуклеотид ГПК, ЕКТА, КАТФ и НКК-1 в соответствующей позиции также расположен триптофан, в ГПII – изолейцин-360, в ПВК - валин-296 и в НКК-3 - лейцин-334. Важную роль в формировании окружения никотинамида играет валин-302 в ЧЭК и соответствующие ему остатки валина в БПК, ПМК, КАТА, ВСК или треонина в МЛК и ЭФК. В несвязывающих НАДФН2 каталазах здесь расположены лейцин, изолейцин, аспартат или фенилаланин, стерически препятствующие размещению никотинамида и связанной с ним рибозы.

Полученные данные свидетельствуют о том, что каталазы используют индивидуальные механизмы взаимодействия с динуклеотидом, а общие элементы первичной структуры, определяющие их способность к такому взаимодействию, отсутствуют. В связывании адениновой половины молекулы лиганда каталазы используют специфические аминокислоты, а в ассоциации с никотинамидом задействованы также общие как для связывающих, так и для несвязывающих НАДФН2 каталаз остатки. В высокомолекулярных ферментах соединительная петля между общей для всех каталаз коровой структурой и флаводоксин-подобным доменом создает дополнительное препятствие для связывания НАДФН2. Эти результаты соответствуют полученным ранее данным по выравниванию аминокислотных последовательностей некоторых каталаз с учетом пространственной структуры (Mate M. J. et al., 1999, Chelikani P. et al., 2004) и существенно расширяют их за счет исследования большего числа ферментов и использования более совершенного инструментария.
  1   2   3

Похожие:

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconЛекция тема: «Введение. Клетка основная структурно-функциональная единица ткани»
Цель: Ознакомить студентов с содержанием предмета и современными представлениями о структурно-функциональных особенностях строения...

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconПринципы системного моделирования функциональных систем активации резервных возможностей человека

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconКлинический протокол
Ьвеолит (далее-ифа). Ифа характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией...

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconКраткая аннотация работы «Структурно-функциональный анализ транскриптома Mycobacterium tuberculosis при развитии инфекции in vivo»

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconИсследование в работе приводятся результаты компьютерного моделирования электронной плотности в квантовой яме AlGaAs/InGaAs/AlGaAs.
Полученные данные позволяют рассчитывать параметры свч транзисторов (крутизна, напряжение отсечки), сделанных на основе моделированных...

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconСтруктурно-денситометрический анализ ткани легких у больных хобл
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии»

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconЭлектромагнитные взаимодействия
Физическая среда. Электрон. Электрические взаимодействия. Магнитные взаимодействия. Примеры использования концепции

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconПрактикум по компьютерному моделирования ядерных процессов с использованием библиотеки gean методические указания к лабораторным работам ознакомление со средой моделирования geant4
Практикум по компьютерному моделирования ядерных процессов с использованием библиотеки geant4

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconСоглашение
Целью Соглашения является повышение эффективности Стратегии на территории Московской области за счет соверше механизмов межуровневого...

Анализ структурно-функциональных механизмов взаимодействия каталаз и надфн 2 методами компьютерного моделирования iconЧисленный анализ комплексов двумерных солитонов в лазерных схемах класса а
Проведен анализ потоков энергии излучения и выделены случаи слабого и сильного взаимодействия лазерных солитонов. Особое внимание...