Ленинградское отделение

НазваниеЛенинградское отделение
страница6/32
Дата конвертации16.05.2013
Размер4.94 Mb.
ТипДокументы
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   32

Таблица 1


Болеутоляющее действие опиатов и апиоидов и их влияние на ноцицептивные сдвиги артериального давления


Вещество, доза,

способ введения
Показатели в % от контроля

Латентный период от-дергивания хвоста

Порог вокализации

Амплитуда прессорных реакций АД

Уровень АД

Внутрибрюшиино (мг/кг):
















Морфин

2

130*

175*

111*

93*




5

175*


210*

120*

105

промедол

5


215*

275*

148*

103

фентанил

0.03


165*


190*

91

103

Пентазоцин

30

95


195*

126*

104

бупренорфин

0,025

185*

335*

46*

100

Трамадол

26—50

170*

355*

117*

109*

В желудочек головного мозга (мкг):













морфин


10

180*

285*

94

95*

ДАГО


0,5

240*

200*

131*

100

ДАДЛ

5

180*

205*

133*

101

бремазоцин

10—30

100


125*

91

104


фенциклидин

20—50

85


125*

93

97

Интратекально (мкг):
















морфин

10

175*

105

129*

102

ДАГО


0,5


170*

160*

69*

108

ДАДЛ

1

245*

130*

133*

98

Бремазоцин

10—30

165*

100

131*

99

фенциклидин

20—50

195*

115

119*

97

*р<0,05.

Примечание. Цифры отражают эффекты соединений через 30 мин после внутрибрюшинного введения (фентанил — через 15 мин после внутривенного введения) и через 5 — 15 мин . после микроинъекции.


Рис. 14. Влияние морфина при интратекальном введении ненаркотизированным кошкам на рефлекторные ответы в почечном нерве при одиночном раздражении малоберцового нерва. а — контроль; б, в — морфин в дозах 5 и 100 мкг соответственно.
Наши эксперименты с локальными микроинъекциями анальгетиков в боковой желудочек головного мозга и под оболочки спинного мозга позволили выявить уровни ЦНС, на которых опиоидергическая регуляция разномодальных проявлений боли имеет неодинаковую направленность. Как видно из рис. 14, только при интратекальном введении морфин уже в субанальгетических дозах избирательно увеличивал С-компонент соматосимпатического рефлекса, а в анальгетических дозах вызывал в почечном нерве высокочастотный разряд, не разделяющийся на коротко- и длительнолатентные компоненты. Характерно, что в этих дозах морфин не уменьшал гемодинамические и биоэлектрические сдвиги, вызванные ритмическим ноцицептивным раздражением афферентных нервов, но индуцировал выраженную гипертензию и усиливал фоновую симпатическую активность в почечном нерве. Полученные данные позволили предположить, что такое симпатоактивирующее действие морфина обусловлено его влиянием непосредственно на симпатические вазомоторные механизмы сегментарного уровня. И действительно, у спинальных животных морфин вызывал аналогичные изменения гемодинамических показателей и биоэлектрической симпатической активности и, более того, увеличивал их сдвиги при ноцицептивном раздражении чревного нерва (рис. 15).



Рис. 15. Влияние морфина при интратекальном введении спинальным кошкам на реакции артериального давления, межсистольных интервалов и изменения биоэлектрической активности в почечном нерве при ноцицептивном раздражении чревного нерва.

а — контроль; б — морфин в дозе 100 мкг, 1 (сверху вниз) — отметка одиночного раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, 2 (сверху вниз) — отметка ритмического раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, межсистольные интервалы (МИ). артериальное давление (АД).
Эти результаты дали основания считать, что симпатоактивирующий эффект, присущий морфину и морфиноподобным анальгетикам, является главной причиной резистентности ноцицептивных гемодинамических реакций к опиатам и опиоидам. Ведущее значение в его формировании принадлежит вазомоторным механизмам спинного мозга. Учитывая значительную временную дисперсию залпа С-афферентных волокон и обширное распространение импульсов по спинному мозгу вплоть до бульбарных структур [подробнее см.: Хаютин В.М. и др., 1977; Лебедев В.П., 1986], можно полагать, что наркотические анальгетики активируют в первую очередь систему генерализации симпатических рефлексов. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты экспериментов на спинальных животных. В этих условиях, когда устранены нисходящие модулирующие влияния и снижены функциональные возможности проприоспинальной системы, отчетливо проявилась способность морфина усиливать ноцицептивные изменения артериального давления и симпатической активности.

Следует упомянуть, что в наших экспериментах, в которых осуществляли деструкцию ядер шва и нисходящих серотониновых терминалей посредством интрацистернального введения 5,7-дигидрокситриптамина [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], выявлено уменьшение ноцицептивных реакций артериального давления. На этом фоне морфин оказывал «парадоксальное» действие, проявляющееся еще большим ослаблением гипертензивных сдвигов. По-видимому, именно серотонинергические механизмы могут быть ключевыми в реализации симпатоактивирующего действия морфина и морфиноподобных анальгетиков.

Для детального анализа рецепторной организации опиоидергических механизмов регуляции боли на разных уровнях ЦНС мы использовали селективные агонисты 4 основных типов опиатных рецепторов — -(ДАГО), 6 (ДАДЛ), х (бремазоцин) и б (фенциклидин). Сопоставляли их эффекты при внутрижелудочковом и интратекальном способах введения в тестах отдергивания хвоста и вокализации, и регистрировали ноцицептивные сдвиги артериального давления и частоты сердечных сокращений. Такой подход позволял анализировать корреляцию супра- и сегментарных механизмов формирования боли и гемодинамических ноцицептивных реакций и процессы их взаимодействия. Как видно из табл. 1, морфин, агонисты х- и а-рецепторов при внутрижелудочковом введении в анальгетических дозах не изменяли величину прессорных реакций артериального давления, а ДАГО и ДАДЛ даже достоверно их увеличивали. Известно, что микроинъекции ДАГО и другого -агониста морфицептина в боковые желудочки или структуры гипоталамуса сопровождаются длительным повышением артериального давления и кратковременной брадикардией, сменяющейся учащением сердцебиений [Pfeiffer A. et al., 1983; Widy-Tyszkiewicz К. et al., 1986]. Эти эффекты устранялись налоксоном и -фуналтрексамином. Поскольку ДАГО при аналогичном способе введения улучшает восстановление артериального давления и стимулирует работу сердца у животных с массивной кровопотерей, полагают, что на супрасегментарном уровне -опиоидергичсские системы выполняют вегетоактивируюшую функцию. Следует подчеркнуть, что супрасегментарный уровень вазомоторной регуляции характеризуется сложным взаимодействием -опиоидергических механизмов и нейрохимических процессов иного профиля. Так, прессорный и гахикардичсскнй эффекты ДАДЛ после введения в желудочки головного мозга бодрствующим крысам не устраняются налоксоном [McDonald W. et al., 1984]. В настоящее время представляется дискуссионным сформировавшееся около 10 лет назад мнение об активирующем эффекте х-опиатных механизмов в регуляции кровообращения, поскольку использование высоко-селективных агонистов х-рецепторов дали противоречивые результаты. Вещество U 50.488 Н, микроинъецированное в ядро одиночного пучка, вызывало артериальную гипертензию и повышение уровня вазопрессина в плазме у крыс, а другой х-агонист MR 2034, введенный в гипоталамус крыс, не вызывал сдвигов артериального давления и частоты сердечных сокращений [Pfeiffer А. et al, 1983; Carter D., Lightman S, 1985].

Наши данные об опиатных агонистах свидетельствуют об отсутствии корреляции между их гемодинамическими эффектами и влиянием на супрасегментарныс механизмы регуляции боли. Из табл. 1 видно, что болеутоляющее действие морфина, ДАГО и ДАДЛ формируется не только на сегментарном и супрасегментарном уровнях, но и за счет усиления нисходящего торможения нейронов спинного мозга. Депримирующее влияние ДАГО и ДЛДЛ на реакцию вокализации сопровождается усилением гемодинамических ноцицептивных реакций, в то время как морфин не изменяет их выраженности. Бремазоцин и фенциклидин, которые в отличие от морфина не усиливают нисходящее торможение, также не изменяют прессорные реакции артериального давления. По-видимому, супрасегментарные опиоидергические системы различного рецепторного профиля не играют важной роли в регуляции артериального давления при боли.

При интратекальном введении опиатных агонистов только ДАГО одновременно с аналгезией вызывал торможение ноцицептивных сдвигов артериального давления, а морфин и другие агонисты в анальгетических дозах налоксончувствительно увеличивали эти сдвиги. Из литературных данных известно, что селективный агонист мю1-опиатных рецепторов морфицептин при интратекальном введении вызывает дозозависимую гипотензию и брадикардию, чувствительные к налоксону [Li S., Han J., 1984]. Антигипертензивное действие ДАГО нельзя объяснить только ослаблением интенсивности ноцицептивных импульсов на сегментарном уровне. ДАДЛ и бремазоцин также увеличивали латентный период отдергивания хвоста, но разнонаправленно, по сравнению с ДАГО, изменяли реакции артериального давления. Для того чтобы конкретнее выявить роль - и х-рецепторов в регуляции артериального давления, эффект вводимых интратекально А- и х-агонистов оценивали на фоне предварительного интратекального введения ДАГО. Подобный методический прием приводил к тому, что значительная часть -опиатных рецепторов взаимодействовала со своим лигандом и, следовательно, возникали условия для проявления гемодинамических эффектов агонистов, реализующихся через - и х-рецепторы. Установлено, что усиление прессорных ноцицептивных реакций агонистами происходило пропорционально их сродству к -опиатным рецепторам (рис. 16). Основываясь на этих данных, можно считать, что усиление ноцицептивных гемодинамических реакций реализуется преимущественно через -опиатные рецепторы спинного мозга.

Таким образом, нам представляется обоснованным предположение о разобщении поведенческих и гемодинамических проявлений боли уже на уровне опиатных рецепторов спинного мозга. Через активацию -опиатных рецепторов реализуется торможение ноцицептивных гипертензивных реакций, в то время как - и, возможно, х-рецепторами опосредуются формирование прессорных реакций артериального давления при боли и их усиление при опиатной аналгезии. -Рецепторы, вероятно, не имеют существенного значения в регуляции гемодинамических проявлений боли.

В последние годы все шире обсуждается участие катехоламинергических механизмов головного мозга в регуляции болевой чувствительности. Установлено, что клофелин в дополнение к стандартным средствам анестезиологического пособия повышает эффективность торможения гипердинамических сердечно-сосудистых реакций у пациентов в процессе ларингоскопии и интубации трахеи [Ghignone M. et al., 1986; Helbo-Hassen S. et al., 1986]. Экспериментальным подтверждением этих фактов явились данные, показывающие, что клофелин в анальгетических дозах подавлял усиление биоэлектрической активности в симпатическом нерве надпочечников при механическом ноцицептивном раздражении кожи грудной клетки у интактных и спинальных крыс [Kurasawa M. et al., 1985]. Примечательно, что максимум специфического связывания меченных тритием кло фелина и его аналогов приходится на грудной отдел спинного мозга и коррелирует с локализацией здесь симпатических преганглионарных нейронов и наивысшей плотностью а2-адренорецепторов [Giron L. et al., 1985].



Рис. 16. Влияние агонистов опиатных рецепторов при их интратекальном введении на прессорные ноцицептивные реакции артериального давления, вызванные электрическим раздражением хвоста у крыс.По оси абсцисс - 1 — ДАГО (0,5 мкг): 2 — морфин (10 мкг); 3 — ДАДЛ (1 мкг): 4 — бремазоцин (10 мкг): по оси ординат — амплитуда ноцицсптивных реакций артериального давления. *-р<0,05.
Прямые доказательства сопряженности болеутоляющего и вегетонормализующего эффектов клофелина были получены в нашей лаборатории в экспериментах на бодрствующих животных, в которых было установлено, что клофелин угнетал прессорные ноцицептивные реакции, вызванные болевыми стимулами различной природы (табл. 2). Антигипертензивный эффект клофелина не имел дозозависимого характера в диапазоне анальгетических доз. Более того, препарат вызывал равновыраженное угнетение прессорных и тахикардических реакций как в анальгетических, так и в субанальгетических (0,05 — 0,1 мг/кг для крыс) дозах, независимо от изменений фоновых уровней артериального давления. Проведенные исследования показали, что при активации центральных адренергических структур клофелином развивается анальгетический эффект, характеризующийся торможением как эмоционально-аффективных, так и гемодинамических проявлений боли. Налоксон не изменял эффект клофелина, а празозин, блокирующий клофелиновую аналгезию в различных тестах, одновременно уменьшал прессорные ноцицептивные реакции (рис. 17). Йохимбин, лишь частично ослаблявший анальгетическое действие клофелина, не устранял его депримирующего влияния на реакции артериального давления. На наш взгляд, полученные данные свидетельствуют о важной роли a1-адренорецепторов в адренергических механизмах формирования гемодинамнческих ноцицептнвных реакций. Эти данные, а также результаты успешного испытания клофелина при болевых синдромах в клинике [Игнатов Ю.Д. и др., 1987; Зайцев А.А. и др., 1988] свидетельствуют о целесообразности изучения адренергических механизмов регуляции боли (см. гл. 3). Особую актуальность приобретают исследование механизмов вегетокорригирующего эффекта клофелина при болевом воздействии на разных уровнях ЦНС, изучение характера и нейрохимических основ реализации нисходящих модулирующих влияний адренергических болеутоляющих систем на сегментарном уровне.

Таблица 2


Влияние клофелина на эмоциональные, моторные и гемодинамические проявления боли у крыс

Серия

Латентный период от-дергивания хвоста, с

Порог вокализации, Ма

Реакции на звонок, баллы

Время удержания на стержне, с

АД. мм рт. ст.

Прессорные реакции АД., мм рт. ст.

Контроль

13,7±1,2

0,47±0,07

2,2±0,5

23±7

118±10

23±2

Клофелин, 0,1 мг/кг

11,1±1,0*

0,31±0,07*

1,7±0,2

20±6

122±11

12±1*

Контроль

14,8±0, 5

0,44±0,06

2,0±0,2

33±9

114±5

17±4

Клофелин, 0,25 мг/кг

16,8±1,5*

0,84±0,15*

1,0±0,4*

36±9

131±4*

9±1*

Контроль

11,5±1,7

0,44±0,06

2,2±0,2

32±8

115±6

21±3

Клофелин,

19,7±1,0*

0,93±0,03*

1,7±0,2*

31±7

136±11*

18±3*

0,5 мг/кг













Контроль

13,2±1,4

0,33±0,06

2,0±0

27±6

112±6

27±3

Клофелин, 1 мг/кг

23,04=1,9*

1,22±0,14*

0,8±0,24

36±10

144±10*

15±3*

*р<0,05.
Установлено, что интратекальное введение клофелина одновременно тормозит реакцию отдергивания хвоста у крыс и ноцицептивные сдвиги артериального давления (см. рис. 17). В первые 15—30 мин после микроинъекций клофелина наблюдалась диссоциация в изменениях гемодинамической и эмоциональной болевой реакции (вокализации), которая не угнеталась клофелином. Эти данные не только свидетельствуют о непосредственном угнетающем влиянии клофелина на спинальные механизмы реализации ноцицептивных вазомоторных рефлексов, но и подчеркивают важную роль адренергической нейромедиации сегментарного аппарата в формировании реакций артериального давления при боли. Как видно из рис. 17, на фоне налоксона (10 мкг интратекально) изменения реакций артериального давления и отдергивания хвоста, вызываемые клофелином, сохранялись в полном объеме, что хорошо согласуется с литературными данными о том, что налоксон не влияет на аналгезию при интратекальных микроинъекциях клофелина и не препятствует его тормозному действию на ноцицептивные ответы нейронов задних рогов спинного мозга [Davies J., Quinlan J., 1985; Yaksh Т., 1985]. Празозин устранял эффекты клофелина, а похимбин не влиял на его болеутоляющее и вегетокорригирующее действие. Очевидно, что на сегментарном уровне депримирующее влияние клофелина на моторные и гемодинамические проявления боли реализуются через a1-адренорсцепторы. Это заключение подтверждается данными о развитии аналгезии после интратекального введения агонистов a1-адренорецепторов и локализацией этих рецепторов в желатинозной субстанции спинного мозга, где оканчиваются тонкие А-- и С-афферентные волокна.


Рис. 17. Депримирующий эффект клофелина на ноцицептивные реакции артериальиого давления при внутрибрюшинном (а), интратекальном (б) и внутрижелудочковом (в) введении и его изменения под влиянием налоксона и адренергических средств.

По оси абсцисс - а-0 — контроль. 1 — клофелин (0,5 мг/кг): 2 — налоксон (! мг/кг): 3 резерпин (5 мг/кг за сутки до опыта): 4 — празозин (1 мг/кг); 5 — йохимбин (0,5 мг/кг): б. в - те же препараты, каждый в дозе 10 мкг.

по оси ординат — амплитуда прессорных реакций артериального давления при ноцицептивном электрическом раздражении хвоста крыс (в % от исходных). *р<0,05при сравнении с контролем
Иные данные были получены нами при введении клофелина в желудочки головного мозга.

Достоверное повышение порога вокализации происходило сразу после микроинъекции клофелина и сопровождалось одновременным угнетением ноцицептивных сдвигов артериального давления (см. рис. 17). Налоксон не изменял вегетокорригирующий эффект клофелина, а празозин и йохимбин сами значительно увеличивали амплитуду реакций артериального давления. Последующее введение клофелина восстанавливало сдвиги артериального давления до исходных величин. При системном введении вегетокорригирующий эффект клофелина легко устранялся йохимбином. Характерно, что клофелин отчетливо угнетал ноцицептивные реакции артериального давления после интратекального введения, и в еще большей степени — после микроинъекций в желудочки головного мозга. Приведенные данные позволяют, на наш взгляд, предположить, что вегетокорригирующсе действие клофелина обусловлено активацией преимущественно а2-адренорецепторов головного мозга и усилением нисходящего адренергического торможения сегментарных вазомоторных механизмов через адрснорецепторы, располагающиеся на соме преганглионарных симпатических нейронов [Co­nor Н., Finch L., 1981].

Леводопа (L-ДОФА) — прекурсор катехоламинов, способствующий повышению уровня дофамина и норадреналина в ЦНС. В наших экспериментах на фоне ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы бенсеразида или карбидофа препарат угнетал эмоционально-аффективные проявления боли, но не вызывал достоверных изменений ноцицептивных реакций артериального давления [Зайцев А.А., 1985; Зайцев А.А., Игнатов Ю.Д., 1986]. Различия в вегетотропном эффекте клофелина и леводопы нельзя объяснить особенностями рецепторпого влияния препаратов, так как и клофелин, и образующийся в головном мозге после введения леводопы норадреналин активируют пре- и постсинаптические адренергические рецепторы. Полученные результаты, по-видимому, свидетельствуют о неодинаковой роли супра- и сегментарных адренергических механизмов в регуляции разномодальных компонентов болевой реакции. Празозин по сравнению с йохимбином более выражение угнетал эффект леводопы. Это позволило допустить, что действие леводопы реализуется преимущественно на сегментарном уровне, что было подтверждено при введении клофелина и леводопы в желудочек головного мозга и интратекально.

Таким образом, можно заключить, что ведущее значение в торможении гемодинамических проявлений боли принадлежит адренергическим механизмам супрасегментарного уровня ЦНС. По-видимому, сегментарные вазомоторные механизмы, функционирующие с помощью адренергичсской нейромедиации, играют главную роль в формировании ноцицептивных сдвигов системной гемодинамики. Однако решающее значение в регуляции кровообращения при боли и формировании вазомоторных реакций приобретают нисходящие адренергические влияния.
Глава 2
НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ

ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Классическим представителем наркотических анальгетиков — опиатов — является морфин, выделенный из опийного мака еще н 1803 г. Морфин — основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23 %. На основании структуры морфина, а также путем направленного синтеза были созданы новые высокоактивные болеутоляющие средства и их фармакологический антагонист налоксон. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака, принято называть опиатами, а вещества другого химического строения, близкие по фармакологическим эффектам к опиатам, — опиоидами или опиатоподобными веществами.

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на несколько групп: морфиноподобные агонисты — морфин и его производные (гидроморфин, оксиморфин и др.), промедол (меперидин, демерол), фентанил и его производные (суфентанил, альфентанил, карфентанил и др.), метадон (долофин), леворфанол (леводроморан), эторфин, трамадол (трамал), а также сравнительно редко использующиеся кодеин и героин; смешанные агонисты — антагонисты — пентазоцин (лексир, фортрал, талвин), буторфанол (стадол), налбуфин (нубаин), налорфин, корфанол, пиценадол; частичные (парциальные) агонисты — бупренорфин (темгесик). Детальная характеристика традиционных и новых наркотических анальгетиков дана в ряде обобщающих работ последних лет [Осипова Н.А., 1988; Davis P., Cook D., 1986; Mehlich D., 1986; Freye E, 1987; Hare В., 1987, и др.].

Морфин. Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда к катехоламинам, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического действия на печень, почки и др. Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Недостатком морфина является сравнительно низкая биодоступпость при приеме внутрь, что находит отражение в разнице эквианальгетических доз при энтеральном и внутримышечном способе введения. Последний путь, наряду с подкожным введением, обеспечивает оптимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувыведения (T1/2) составляет всего около 100 мин. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0,01 %) обнаруживается в ткани головного мозга, что, вероятно, связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится из организма морфин главным образом через почки, преимущественно в виде глюкуронида. Данные о кинетике морфина у больных с почечной недостаточностью противоречивы: отмечают как ее практическую неизменность, так и почти 10-кратное замедление выведения морфина [Sawe J. et al., 1985; Woolner D. et al., 1986]. В то же время отчетливо выявлены зависимость фармакокинетики морфина от возраста и достоверное повышение концентрации свободного морфина после 60 лет, чем объясняется большая чувствительность к препарату пожилых лиц. Имеют значение и другие факторы, пока не изученные в условиях клиники. Так, в экспериментах установлено, что активность морфина может изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и от фазы менструального цикла [Papri В. et а1., 1983].

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение морфина. К сожалению, уже при его 1—2-кратном введении проявляется большое число побочных реакций, среди которых наиболее выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы гладкомышечных органов. Примечательно, что негативные эффекты морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови.

Промедол — отечественный синтетический аналог меперидина, примерно в 5—6 раз менее активен, чем морфин, при различных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляющего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменение тонуса гладкомышечных органов. Более того, промедол дает некоторый родостимулирующий эффект, благоприятно влияет на кровообращение в беременной матке, что позволяет рассматривать его как средство выбора в акушерской клинике [Куликов В.И., Меркулова Е.В., 1984].

Фентанил. Открытие в период с 1957 по 1962 г. новых наркотических анальгетиков и среди них фентанила привело к существенному изменению роли опиоидов в анестезиологическом пособии. Именно фентанил явился основой таких новых способов обезболивания, как нейролептаналгезия, синаптоаналгезия, атараналгезия. В конце 60-х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыхательной мускулатуры и мышц брюшной стенки.

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эффекта составляет 1—3 мин и 10—15 мин соответственно, а продолжительность аналгезии не превышает 30 мин. Быстрая и выраженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью хорошо проникать через гемато-энцефалический барьер. Основными органами метаболизма являются печень и в значительно меньшей степени — почки, в которых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с небольшой фракцией неизмененного фентанила выделяются с мочой. В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, лофентанил, — последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия [Davis P., Cook D., 1986]. Для фентанила и ею производных характерно брадикардическое действие, обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эффекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, при применении фентанила и его аналогов наблюдаются редко. Более того, по данным экспериментов, у суфентанила необычайно высок терапевтический индекс (отношение ЛД50/ЕД50). который равен 26716 [Freye E., 1987]. Терапевтический индекс морфина 71.

Пентазоцин — синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, обладающих смешанным агонист-антагонистическим взаимодействием с опиатными рецепторами. Современными методами исследования доказана несостоятельность предположения о том, что особенности фармакологических эффектов пснтазоцина обусловлены его селективностью к х-опиатным рецепторам. Сравнительно большая избирательность влияния на х-рецепторы характерна для тифлуадома, бремазоцина, который хорошо проникает в мозг при парентеральных способах введения. По анальгетической активности пентазоцин в 3—6 раз слабее морфина, однако в анальгетических дозах вызывает такую же депрессию дыхания, активирует центральные симпатические механизмы, вследствие чего развиваются гипертензия и тахикардия, может ухудшать коронарный кровоток [Goldstein G., 1985]. Скорость и длительность болеутоляющего эффекта пентазоцина сходны с таковыми при применении морфина. В связи с низкой биодоступностью (20 %) действие пентазоцина при энтеральном применении выражено слабее, чем при внутривенном или внутримышечном способах введения. Кинетика пентазоцина обычно би- или триэкспоненциальная со средним T1/3 3—5ч, плазменным клиренсом 1200—2800 мл/мин и объемом распределения 200—400 л. Выводится пентазоцин из организма почками, преимущественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную активность миометрня, на чем основано его применение в акушерской практике. Помимо угнетения дыхания, побочные реакции пентазоцина включают психотомиметические, желудочно-кишечные и другие побочные эффекты.

Бупренорфин — производное орипавина, обладает высоким аффинитетом к - и х-опиатным рецепторам. Однако его фармакологический профиль первично определяется агонизмом к -рецепторам и необычно замедленной кинетикой их освобождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре буиренорфина N-бутильной группировки в положении С7, придающей ему сходство с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеутоляющее действие [Freedman М., 1986; Salvi E. ei al., 1986]. Бупренорфин считается первым наркотическим анальгетиком, с помощью которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсикоманических свойств. Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, анальгетической активностью и, в отличие от последнего, высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способа введения от 40 до 100 %. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых синдромах, составляет 0,3 — 0,6 мг на 70 кг массы тела, T1/3 составляет от 3 до 5 ч, максимальное анальгетическое действие длится не менее 6 ч.

Выраженность угнетающего действия бупренорфина на дыхание совпадает с таковой для морфина в диапазоне оптимальных анальгетических доз, однако этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы. Описано применение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг/сут в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удобным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступпость бупренорфина составляет в среднем 55 %, T1/276 мин при значительной продолжительности действия. Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Терапевтический индекс бупренорфина (около 8000) значительно выше, чем у пентазоцина (4).

Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных рецепторов принципиально отличаются от бупренорфина. Они вызывают аналгезию, воздействуя на х-рецепторы, а за счет -антагонистической активности препятствуют угнетению дыхания [Freye E., 1987]. К этой группе относятся производные морфина, синтезированные в 80-х годах, — налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол [подробнее см.: Howes J. et al., 1985; Pachter I., Evens R„ 1985; Zimmerman D. et al., 1985; Schmidt W. et al., 1985]. Все они характеризуются минимальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Однако небольшой диапазон между анальгетичсскими дозами и дозами, вызывающими психотомиметические расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике.

Налбуфин равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффективность налбуфина в 4—5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 — 60 мин, длительность действия 3—6 ч, T1/2 составляет 2—3 и 7—8 ч при парентеральном и энтеральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незначительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мочой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина — седативное действие, которое возникает у 36 % пациентов. Другие побочные эффекты бывают редко, например, тошнота и рвота — всего в б % случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эффектом морфина в такой же дозе. Однако при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обладает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физическую зависимость.

Буторфанол по своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего более высокой анальгетической и психотомиметической активностью.

Корфанол — препарат, эффективный при энтеральном применении и обладающий резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый аналыетик — пиценадол — обладают минимальным наркогенным потенциалом.

Трамадол — новый синтетический анальгетик со сравнительно высокой (60—70 %) биодоступностью при разных способах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффектом. Однако он уступает морфину по анальгетической активности в 5—10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5—10 мин, T1/3 составляет около 6 ч. При энтеральном введении аналгезия возникает через 30—40 мин и не снижается в течение 9 ч. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 — 200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации — 100 нг/мл и более [Lintz W. et al., 1986]. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообращения. К сожалению, препарат не лишен характерных для опиоидов нежелательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде.

У трамадола один из наиболее низких терапевтических индексов, равный 3.

Выбор препарата для использования в конкретной клинической ситуации должен определяться в первую очередь фармако-кинетическими характеристиками, с обязательным учетом особенностей организма (возраст, состояние систем метаболизма).

В табл. 3 приведены сравнительная оценка болеутоляющей активности и длительности действия традиционных и новых наркотических анальгетиков и некоторые показатели их фармакокинетики при энтеральном и парентеральном способах введения

Особое значение имеет знание особенностей фармакодинамики и фармакокинетики опиатов и опиоидов у детей. Эти особенности относятся главным образом к новорожденным, у которых T1/2 большинства анальгетиков пролонгирован. У детей кажущийся объем распределения препаратов увеличен в связи с уменьшением их фиксации белками плазмы, уменьшенной массой липидов и повышенным количеством воды в тканях. Элиминация наркотических анальгетиков снижена в связи с особенностями метаболизма в печени и функции почек, особенностями проникновения отдельных препаратов в ЦНС, которые во многом определяют их активность и токсичность. Показано, что морфин и пентазоцин более токсичны у новорожденных, чем у взрослых, тогда как токсичность промедола и фентанила не зависит от возраста [Bloch R., Belhadj Z., 1983].

Завершая краткое изложение свойств наркотических анальгетиков, следует подчеркнуть парадоксальность ситуации, которая заключается в том, что, даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корригировать болевые синдромы практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70 % [Slattery P., Boas R., 1985]. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков — неэффективные дозы, нарушение режима и метода введения и т.п. Очень часто не удается до стигнуть необходимой концентрации апальгетиков в крови и тем более поддерживать ее длительное время. Для совершенствования опиатной аналгезии рекомендуют вводить препараты длительного действия, например бупренорфин, для уменьшения депрессии дыхания — соединения смешанного агонист-антагонистического действия. Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается какой-либо побочный эффект, однако проявляется способность вызывать другие нежелательные реакции. Эта закономерность четко прослежена в обзоре Т. Bewley, A. Ghodse (1984), поэтому на современном уровне понимания механизмов действия наркотических анальгетиков становится очевидным, что дальнейший поиск новых аналогов морфина и опиоидов может кардинально улучшить опиатную аналгезию только в случае направленного создания соединений с заданным спектром рецепторного действия.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   32

Похожие:

Ленинградское отделение iconПрактическое пособие издательство «наука» Ленинградское отделение Ленинград 1970
Сборник упражнений по переводу гуманитарных текстов с английского языка на русский
Ленинградское отделение iconЛенинград «медицина» ленинградское отделение 1990 введение
Эти особенности семейной психотерапии побуждают некоторых авторов считать ее областью не психотерапии, а психиатрии в целом и говорить...
Ленинградское отделение iconЦентральное отделение Детская клиника и поликлиника в детском госпитале Хаунерш Директор: профессор, доктор медицинских наук К. Клайн
Отделение исследования нейробластомы и детской онкологии клинике при университете
Ленинградское отделение iconОтделение реабилитации патологии спинного мозга и периферической нервной системы Больница Левенштейн, Раанана, Израиль Данные амбулаторного осмотра
Больной Джаватханов Мансур, 17 лет, обратился за консультацией в отделение спинальной реабилитации
Ленинградское отделение iconУтверждён постановлением Администрации Муниципального образования город Алапаевск от 06. 08. 2012 г. №1420
Софьи Перовской, 26 Алапаевский роддом; ул. Пушкина,198 (противотуберкулёзный диспансер, взрослое инфекционное отделение, кожно-венерологический...
Ленинградское отделение iconБашкортостанское региональное отделение Всероссийской общественной организации «Молодая Гвардия Единой России»
Башкортостанское региональное отделение Всероссийской политической партии «единая россия»
Ленинградское отделение iconКафедра фармацевтической и токсикологической химии заочное отделение задание по токсикологической химии к контрольной работе №6
В химико-токсикологическое отделение гкб№5 г. Самары поступил мужчина с подозрением на отравление бензодиазепинами (нитразепамом)....
Ленинградское отделение iconПостановление Главы Администрации Волгоградской области от 5 ноября 2004 г. N 1062
Об организации деятельности государственных учреждений "Дом-интернат (отделение) для престарелых и инвалидов" и "Психоневрологический...
Ленинградское отделение iconВ нашей школе есть отделение, занимаясь в котором, у ребят вырабатываются ско-рость, выносливость, упорство в достижении своей цели. Это отделение
В нашей школе есть отделение, занимаясь в котором, у ребят вырабатываются ско-рость, выносливость, упорство в достижении своей цели....
Ленинградское отделение iconЧастный регламент этапа российская автомобильная федерация Российская гоночная серия МитДжет
Региональное отделение (федерация) раф: Московское областное региональное отделение раф