НазваниеЛенинградское отделение
страница6/32
Дата конвертации16.05.2013
Размер4.94 Mb.
ТипДокументы
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   32

Таблица 1


Болеутоляющее действие опиатов и апиоидов и их влияние на ноцицептивные сдвиги артериального давления


Вещество, доза,

способ введения
Показатели в % от контроля

Латентный период от-дергивания хвоста

Порог вокализации

Амплитуда прессорных реакций АД

Уровень АД

Внутрибрюшиино (мг/кг):
















Морфин

2

130*

175*

111*

93*




5

175*


210*

120*

105

промедол

5


215*

275*

148*

103

фентанил

0.03


165*


190*

91

103

Пентазоцин

30

95


195*

126*

104

бупренорфин

0,025

185*

335*

46*

100

Трамадол

26—50

170*

355*

117*

109*

В желудочек головно­го мозга (мкг):













морфин


10

180*

285*

94

95*

ДАГО


0,5

240*

200*

131*

100

ДАДЛ

5

180*

205*

133*

101

бремазоцин

10—30

100


125*

91

104


фенциклидин

20—50

85


125*

93

97

Интратекально (мкг):
















морфин

10

175*

105

129*

102

ДАГО


0,5


170*

160*

69*

108

ДАДЛ

1

245*

130*

133*

98

Бремазоцин

10—30

165*

100

131*

99

фенциклидин

20—50

195*

115

119*

97

*р<0,05.

Примечание. Цифры отражают эффекты соединений через 30 мин после внутрибрюшинного введения (фентанил — через 15 мин после внутривен­ного введения) и через 5 — 15 мин . после микроинъекции.


Рис. 14. Влияние морфина при интратекальном введении ненаркотизированным кошкам на рефлекторные ответы в почечном нерве при одиночном раз­дражении малоберцового нерва. а — контроль; б, в — морфин в дозах 5 и 100 мкг соответственно.
Наши эксперименты с локальными микроинъекциями анальгетиков в боковой желудочек головного мозга и под оболочки спинного мозга позволили выявить уровни ЦНС, на которых опиоидергическая регуляция разномодальных проявлений боли имеет неодинаковую направленность. Как видно из рис. 14, только при интратекальном введении морфин уже в субанальгетических дозах избирательно увеличивал С-компонент соматосимпатического рефлекса, а в анальгетических дозах вызывал в почечном нерве высокочастотный разряд, не разделяющийся на коротко- и длительнолатентные компоненты. Характерно, что в этих дозах морфин не уменьшал гемодинамические и биоэлек­трические сдвиги, вызванные ритмическим ноцицептивным раздражением афферентных нервов, но индуцировал выраженную гипертензию и усиливал фоновую симпатическую активность в почечном нерве. Полученные данные позволили предположить, что такое симпатоактивирующее действие морфина обусловлено его влиянием непосредственно на симпатические вазомоторные механизмы сегментарного уровня. И действительно, у спинальных животных морфин вызывал аналогичные изменения гемодинамических показателей и биоэлектрической симпатической ак­тивности и, более того, увеличивал их сдвиги при ноцицептив­ном раздражении чревного нерва (рис. 15).



Рис. 15. Влияние морфина при интратекальном введении спинальным кошкам на реакции артериального давления, межсистольных интервалов и изменения биоэлектрической активности в почечном нерве при ноцицептивном раздражении чревного нерва.

а — контроль; б — морфин в дозе 100 мкг, 1 (сверху вниз) — отметка одиночного раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, 2 (сверху вниз) — отметка ритмического раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, межсистольные интервалы (МИ). артериальное давление (АД).
Эти результаты дали основания считать, что симпатоактивирующий эффект, присущий морфину и морфиноподобным анальгетикам, является главной причиной резистентности ноцицептивных гемодинамических реакций к опиатам и опиоидам. Ведущее значение в его формировании принадлежит вазомоторным меха­низмам спинного мозга. Учитывая значительную временную дис­персию залпа С-афферентных волокон и обширное распростра­нение импульсов по спинному мозгу вплоть до бульбарных структур [подробнее см.: Хаютин В.М. и др., 1977; Лебе­дев В.П., 1986], можно полагать, что наркотические анальгетики активируют в первую очередь систему генерализации симпати­ческих рефлексов. В пользу такого предположения свидетель­ствуют результаты экспериментов на спинальных животных. В этих условиях, когда устранены нисходящие модулирующие влияния и снижены функциональные возможности проприоспинальной системы, отчетливо проявилась способность морфина усиливать ноцицептивные изменения артериального давления и симпатической активности.

Следует упомянуть, что в наших экспериментах, в которых осуществляли деструкцию ядер шва и нисходящих серотониновых терминалей посредством интрацистернального введения 5,7-дигидрокситриптамина [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], выяв­лено уменьшение ноцицептивных реакций артериального давле­ния. На этом фоне морфин оказывал «парадоксальное» действие, проявляющееся еще большим ослаблением гипертензивных сдвигов. По-видимому, именно серотонинергические ме­ханизмы могут быть ключевыми в реализации симпатоактивирующего действия морфина и морфиноподобных анальгетиков.

Для детального анализа рецепторной организации опиоидергических механизмов регуляции боли на разных уровнях ЦНС мы использовали селективные агонисты 4 основных типов опиатных рецепторов — -(ДАГО), 6 (ДАДЛ), х (бремазоцин) и б (фенциклидин). Сопоставляли их эффекты при внутрижелудочковом и интратекальном способах введения в тестах отдергивания хвоста и вокализации, и регистрировали ноцицептивные сдвиги артериального давления и частоты сердечных сокраще­ний. Такой подход позволял анализировать корреляцию супра- и сегментарных механизмов формирования боли и гемодинами­ческих ноцицептивных реакций и процессы их взаимодействия. Как видно из табл. 1, морфин, агонисты х- и а-рецепторов при внутрижелудочковом введении в анальгетических дозах не изме­няли величину прессорных реакций артериального давления, а ДАГО и ДАДЛ даже достоверно их увеличивали. Известно, что микроинъекции ДАГО и другого -агониста морфицептина в боковые желудочки или структуры гипоталамуса сопровожда­ются длительным повышением артериального давления и крат­ковременной брадикардией, сменяющейся учащением сердце­биений [Pfeiffer A. et al., 1983; Widy-Tyszkiewicz К. et al., 1986]. Эти эффекты устранялись налоксоном и -фуналтрексамином. Поскольку ДАГО при аналогичном способе введения улучшает восстановление артериального давления и стимулирует работу сердца у животных с массивной кровопотерей, полагают, что на супрасегментарном уровне -опиоидергичсские системы выпол­няют вегетоактивируюшую функцию. Следует подчеркнуть, что супрасегментарный уровень вазомоторной регуляции характери­зуется сложным взаимодействием -опиоидергических механиз­мов и нейрохимических процессов иного профиля. Так, прессорный и гахикардичсскнй эффекты ДАДЛ после введения в желу­дочки головного мозга бодрствующим крысам не устраняются налоксоном [McDonald W. et al., 1984]. В настоящее время пред­ставляется дискуссионным сформировавшееся около 10 лет на­зад мнение об активирующем эффекте х-опиатных механизмов в регуляции кровообращения, поскольку использование высоко-селективных агонистов х-рецепторов дали противоречивые ре­зультаты. Вещество U 50.488 Н, микроинъецированное в ядро одиночного пучка, вызывало артериальную гипертензию и повы­шение уровня вазопрессина в плазме у крыс, а другой х-агонист MR 2034, введенный в гипоталамус крыс, не вызывал сдвигов артериального давления и частоты сердечных сокращений [Pfeiffer А. et al, 1983; Carter D., Lightman S, 1985].

Наши данные об опиатных агонистах свидетельствуют об от­сутствии корреляции между их гемодинамическими эффектами и влиянием на супрасегментарныс механизмы регуляции боли. Из табл. 1 видно, что болеутоляющее действие морфина, ДАГО и ДАДЛ формируется не только на сегментарном и супрасег­ментарном уровнях, но и за счет усиления нисходящего тормо­жения нейронов спинного мозга. Депримирующее влияние ДАГО и ДЛДЛ на реакцию вокализации сопровождается усиле­нием гемодинамических ноцицептивных реакций, в то время как морфин не изменяет их выраженности. Бремазоцин и фенциклидин, которые в отличие от морфина не усиливают нисходящее торможение, также не изменяют прессорные реакции артериаль­ного давления. По-видимому, супрасегментарные опиоидергические системы различного рецепторного профиля не играют важ­ной роли в регуляции артериального давления при боли.

При интратекальном введении опиатных агонистов только ДАГО одновременно с аналгезией вызывал торможение ноци­цептивных сдвигов артериального давления, а морфин и другие агонисты в анальгетических дозах налоксончувствительно уве­личивали эти сдвиги. Из литературных данных известно, что се­лективный агонист мю1-опиатных рецепторов морфицептин при интратекальном введении вызывает дозозависимую гипотензию и брадикардию, чувствительные к налоксону [Li S., Han J., 1984]. Антигипертензивное действие ДАГО нельзя объяснить только ослаблением интенсивности ноцицептивных импульсов на сегментарном уровне. ДАДЛ и бремазоцин также увеличивали латентный период отдергивания хвоста, но разнонаправленно, по сравнению с ДАГО, изменяли реакции артериального давле­ния. Для того чтобы конкретнее выявить роль - и х-рецепторов в регуляции артериального давления, эффект вводимых интратекально А- и х-агонистов оценивали на фоне предварительного интратекального введения ДАГО. Подобный методический прием приводил к тому, что значительная часть -опиатных ре­цепторов взаимодействовала со своим лигандом и, следова­тельно, возникали условия для проявления гемодинамических эффектов агонистов, реализующихся через - и х-рецепторы. Установлено, что усиление прессорных ноцицептивных реакций агонистами происходило пропорционально их сродству к -опиатным рецепторам (рис. 16). Основываясь на этих данных, можно считать, что усиление ноцицептивных гемодинамических реакций реализуется преимущественно через -опиатные рецеп­торы спинного мозга.

Таким образом, нам представляется обоснованным предполо­жение о разобщении поведенческих и гемодинамических прояв­лений боли уже на уровне опиатных рецепторов спинного мозга. Через активацию -опиатных рецепторов реализуется торможе­ние ноцицептивных гипертензивных реакций, в то время как - и, возможно, х-рецепторами опосредуются формирование прес­сорных реакций артериального давления при боли и их усиле­ние при опиатной аналгезии. -Рецепторы, вероятно, не имеют существенного значения в регуляции гемодинамических прояв­лений боли.

В последние годы все шире обсуждается участие катехоламинергических механизмов головного мозга в регуляции боле­вой чувствительности. Установлено, что клофелин в дополне­ние к стандартным средствам анестезиологического пособия повышает эффективность торможения гипердинамических сер­дечно-сосудистых реакций у пациентов в процессе ларингоско­пии и интубации трахеи [Ghignone M. et al., 1986; Helbo-Hassen S. et al., 1986]. Экспериментальным подтверждением этих фактов явились данные, показывающие, что клофелин в аналь­гетических дозах подавлял усиление биоэлектрической активно­сти в симпатическом нерве надпочечников при механическом ноцицептивном раздражении кожи грудной клетки у интактных и спинальных крыс [Kurasawa M. et al., 1985]. Примечательно, что максимум специфического связывания меченных тритием кло фелина и его аналогов прихо­дится на грудной отдел спин­ного мозга и коррелирует с ло­кализацией здесь симпатиче­ских преганглионарных нейро­нов и наивысшей плотностью а2-адренорецепторов [Giron L. et al., 1985].



Рис. 16. Влияние агонистов опиатных рецепторов при их интратекальном введении на прессорные ноцицептив­ные реакции артериального давления, вызванные электрическим раздраже­нием хвоста у крыс.По оси абсцисс - 1 — ДАГО (0,5 мкг): 2 — морфин (10 мкг); 3 — ДАДЛ (1 мкг): 4 — бремазоцин (10 мкг): по оси ординат — амплитуда ноцицсптивных реакций арте­риального давления. *-р<0,05.
Прямые доказательства со­пряженности болеутоляющего и вегетонормализующего эф­фектов клофелина были полу­чены в нашей лаборатории в экспериментах на бодр­ствующих животных, в кото­рых было установлено, что клофелин угнетал прессорные ноцицептивные реакции, вызванные болевыми стимулами различной природы (табл. 2). Антигипертензивный эффект клофелина не имел дозозависимого характера в диапазоне анальгетических доз. Более того, препарат вызывал равновыраженное угнетение прессорных и тахикардических ре­акций как в анальгетических, так и в субанальгетических (0,05 — 0,1 мг/кг для крыс) дозах, независимо от изменений фоновых уровней артериального давления. Проведенные исследования показали, что при активации центральных адренергических структур клофелином развивается анальгетический эффект, ха­рактеризующийся торможением как эмоционально-аффективных, так и гемодинамических проявлений боли. Налоксон не изменял эффект клофелина, а празозин, блокирующий клофелиновую аналгезию в различных тестах, одновременно уменьшал прес­сорные ноцицептивные реакции (рис. 17). Йохимбин, лишь ча­стично ослаблявший анальгетическое действие клофелина, не устранял его депримирующего влияния на реакции артериального давления. На наш взгляд, полученные данные свидетельствуют о важной роли a1-адренорецепторов в адренергических механизмах формирования гемодинамнческих ноцицептнвных реакций. Эти данные, а также результаты успешного испытания клофелина при болевых синдромах в клинике [Игнатов Ю.Д. и др., 1987; Зайцев А.А. и др., 1988] свидетельствуют о целе­сообразности изучения адренергических механизмов регуляции боли (см. гл. 3). Особую актуальность приобретают исследование механизмов вегетокорригирующего эффекта клофелина при болевом воздействии на разных уровнях ЦНС, изучение харак­тера и нейрохимических основ реализации нисходящих модули­рующих влияний адренергических болеутоляющих систем на сегментарном уровне.

Таблица 2


Влияние клофелина на эмоциональные, моторные и гемодинамические проявления боли у крыс

Серия

Латентный период от-дергивания хвоста, с

Порог вока­лизации, Ма

Реакции на звонок, баллы

Время удержания на стержне, с

АД. мм рт. ст.

Прессорные реакции АД., мм рт. ст.

Контроль

13,7±1,2

0,47±0,07

2,2±0,5

23±7

118±10

23±2

Клофелин, 0,1 мг/кг

11,1±1,0*

0,31±0,07*

1,7±0,2

20±6

122±11

12±1*

Контроль

14,8±0, 5

0,44±0,06

2,0±0,2

33±9

114±5

17±4

Клофелин, 0,25 мг/кг

16,8±1,5*

0,84±0,15*

1,0±0,4*

36±9

131±4*

9±1*

Контроль

11,5±1,7

0,44±0,06

2,2±0,2

32±8

115±6

21±3

Клофелин,

19,7±1,0*

0,93±0,03*

1,7±0,2*

31±7

136±11*

18±3*

0,5 мг/кг













Контроль

13,2±1,4

0,33±0,06

2,0±0

27±6

112±6

27±3

Клофелин, 1 мг/кг

23,04=1,9*

1,22±0,14*

0,8±0,24

36±10

144±10*

15±3*

*р<0,05.
Установлено, что интратекальное введение клофелина одно­временно тормозит реакцию отдергивания хвоста у крыс и но­цицептивные сдвиги артериального давления (см. рис. 17). В первые 15—30 мин после микроинъекций клофелина наблю­далась диссоциация в изменениях гемодинамической и эмоцио­нальной болевой реакции (вокализации), которая не угнеталась клофелином. Эти данные не только свидетельствуют о непосред­ственном угнетающем влиянии клофелина на спинальные механизмы реализации ноцицептивных вазомоторных рефлексов, но и подчеркивают важную роль адренергической нейромедиации сегментарного аппарата в формировании реакций артериального давления при боли. Как видно из рис. 17, на фоне налоксона (10 мкг интратекально) изменения реакций артериального дав­ления и отдергивания хвоста, вызываемые клофелином, сохра­нялись в полном объеме, что хорошо согласуется с литератур­ными данными о том, что налоксон не влияет на аналгезию при интратекальных микроинъекциях клофелина и не препятствует его тормозному действию на ноцицептивные ответы нейронов задних рогов спинного мозга [Davies J., Quinlan J., 1985; Yaksh Т., 1985]. Празозин устранял эффекты клофелина, а похимбин не влиял на его бо­леутоляющее и вегетокорригирующее действие. Очевидно, что на сегментарном уровне депримирующее влияние клофелина на моторные и гемодинамические проявления боли реализуются через a1-адренорсцепторы. Это заключение подтверждается дан­ными о развитии аналгезии по­сле интратекального введения агонистов a1-адренорецепторов и локализацией этих рецепторов в желатинозной субстанции спин­ного мозга, где оканчиваются тонкие А-- и С-афферентные волокна.


Рис. 17. Депримирующий эффект клофе­лина на ноцицептивные реакции артериальиого давления при внутрибрюшинном (а), интратекальном (б) и внутрижелудочковом (в) введении и его из­менения под влиянием налоксона и адренергических средств.

По оси абсцисс - а-0 — контроль. 1 — клофелин (0,5 мг/кг): 2 — налоксон (! мг/кг): 3 резерпин (5 мг/кг за сутки до опыта): 4 — празозин (1 мг/кг); 5 — йохимбин (0,5 мг/кг): б. в - те же препараты, каждый в дозе 10 мкг.

по оси ординат — амплитуда прессорных реакций артериального давления при ноцицептивном электрическом раздражении хвоста крыс (в % от исходных). *р<0,05при сравнении с контролем
Иные данные были получены нами при введении клофелина в желудочки головного мозга.

Достоверное повышение порога вокализации происходило сразу после микроинъекции клофелина и сопровождалось одновремен­ным угнетением ноцицептивных сдвигов артериального давления (см. рис. 17). Налоксон не изменял вегетокорригирующий эффект клофелина, а празозин и йохимбин сами значи­тельно увеличивали амплитуду реакций артериального давле­ния. Последующее введение клофелина восстанавливало сдвиги артериального давления до исходных величин. При системном введении вегетокорригирующий эффект клофелина легко устра­нялся йохимбином. Характерно, что клофелин отчетливо угне­тал ноцицептивные реакции артериального давления после ин­тратекального введения, и в еще большей степени — после мик­роинъекций в желудочки головного мозга. Приведенные данные позволяют, на наш взгляд, предположить, что вегетокорригирующсе действие клофелина обусловлено активацией преимущественно а2-адренорецепторов головного мозга и усилением нисходящего адренергического торможения сегментарных вазо­моторных механизмов через адрснорецепторы, располагающи­еся на соме преганглионарных симпатических нейронов [Co­nor Н., Finch L., 1981].

Леводопа (L-ДОФА) — прекурсор катехоламинов, способ­ствующий повышению уровня дофамина и норадреналина в ЦНС. В наших экспериментах на фоне ингибиторов перифери­ческой ДОФА-декарбоксилазы бенсеразида или карбидофа пре­парат угнетал эмоционально-аффективные проявления боли, но не вызывал достоверных изменений ноцицептивных реакций ар­териального давления [Зайцев А.А., 1985; Зайцев А.А., Игна­тов Ю.Д., 1986]. Различия в вегетотропном эффекте клофелина и леводопы нельзя объяснить особенностями рецепторпого влия­ния препаратов, так как и клофелин, и образующийся в голов­ном мозге после введения леводопы норадреналин активируют пре- и постсинаптические адренергические рецепторы. Получен­ные результаты, по-видимому, свидетельствуют о неодинаковой роли супра- и сегментарных адренергических механизмов в регуляции разномодальных компонентов болевой реакции. Празо­зин по сравнению с йохимбином более выражение угнетал эф­фект леводопы. Это позволило допустить, что действие леводопы реализуется преимущественно на сегментарном уровне, что было подтверждено при введении клофелина и леводопы в желудочек головного мозга и интратекально.

Таким образом, можно заключить, что ведущее значение в торможении гемодинамических проявлений боли принадлежит адренергическим механизмам супрасегментарного уровня ЦНС. По-видимому, сегментарные вазомоторные механизмы, функцио­нирующие с помощью адренергичсской нейромедиации, играют главную роль в формировании ноцицептивных сдвигов систем­ной гемодинамики. Однако решающее значение в регуляции кро­вообращения при боли и формировании вазомоторных реакций приобретают нисходящие адренергические влияния.
Глава 2
НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ

ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Классическим представителем наркотических анальгетиков — опиатов — является морфин, выделенный из опийного мака еще н 1803 г. Морфин — основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23 %. На основании структуры морфина, а также путем направленного синтеза были созданы новые высокоактивные болеутоляющие средства и их фармако­логический антагонист налоксон. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака, принято назы­вать опиатами, а вещества другого химического строения, близ­кие по фармакологическим эффектам к опиатам, — опиоидами или опиатоподобными веществами.

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на не­сколько групп: морфиноподобные агонисты — морфин и его про­изводные (гидроморфин, оксиморфин и др.), промедол (меперидин, демерол), фентанил и его производные (суфентанил, альфентанил, карфентанил и др.), метадон (долофин), леворфанол (леводроморан), эторфин, трамадол (трамал), а также сравни­тельно редко использующиеся кодеин и героин; смешанные аго­нисты — антагонисты — пентазоцин (лексир, фортрал, талвин), буторфанол (стадол), налбуфин (нубаин), налорфин, корфанол, пиценадол; частичные (парциальные) агонисты — бупренорфин (темгесик). Детальная характеристика традиционных и новых наркотических анальгетиков дана в ряде обобщающих работ последних лет [Осипова Н.А., 1988; Davis P., Cook D., 1986; Mehlich D., 1986; Freye E, 1987; Hare В., 1987, и др.].

Морфин. Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда к катехоламинам, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического действия на печень, почки и др. Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Недостатком мор­фина является сравнительно низкая биодоступпость при приеме внутрь, что находит отражение в разнице эквианальгетических доз при энтеральном и внутримышечном способе введения. По­следний путь, наряду с подкожным введением, обеспечивает оп­тимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувыведения (T1/2) составляет всего около 100 мин. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0,01 %) обнаруживается в ткани головного мозга, что, вероятно, связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится из организма морфин главным образом через почки, преимущественно в виде глюкуронида. Данные о кинетике мор­фина у больных с почечной недостаточностью противоречивы: отмечают как ее практическую неизменность, так и почти 10-кратное замедление выведения морфина [Sawe J. et al., 1985; Woolner D. et al., 1986]. В то же время отчетливо выявлены за­висимость фармакокинетики морфина от возраста и достоверное повышение концентрации свободного морфина после 60 лет, чем объясняется большая чувствительность к препарату пожилых лиц. Имеют значение и другие факторы, пока не изученные в условиях клиники. Так, в экспериментах установлено, что ак­тивность морфина может изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и от фазы менструального цикла [Papri В. et а1., 1983].

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение мор­фина. К сожалению, уже при его 1—2-кратном введении прояв­ляется большое число побочных реакций, среди которых наи­более выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы гладкомышечных органов. Примечательно, что негативные эффекты морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови.

Промедол — отечественный синтетический аналог меперидина, примерно в 5—6 раз менее активен, чем морфин, при раз­личных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляю­щего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменение тонуса гладкомышечных ор­ганов. Более того, промедол дает некоторый родостимулирующий эффект, благоприятно влияет на кровообращение в бере­менной матке, что позволяет рассматривать его как средство выбора в акушерской клинике [Куликов В.И., Меркулова Е.В., 1984].

Фентанил. Открытие в период с 1957 по 1962 г. новых нарко­тических анальгетиков и среди них фентанила привело к су­щественному изменению роли опиоидов в анестезиологическом пособии. Именно фентанил явился основой таких новых спосо­бов обезболивания, как нейролептаналгезия, синаптоаналгезия, атараналгезия. В конце 60-х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыха­тельной мускулатуры и мышц брюшной стенки.

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эф­фекта составляет 1—3 мин и 10—15 мин соответственно, а про­должительность аналгезии не превышает 30 мин. Быстрая и вы­раженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью хорошо проникать через гемато-энцефалический барьер. Основными органами метаболизма яв­ляются печень и в значительно меньшей степени — почки, в ко­торых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с неболь­шой фракцией неизмененного фентанила выделяются с мочой. В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, лофентанил, — последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия [Davis P., Cook D., 1986]. Для фентанила и ею производных характерно брадикардическое действие, обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эф­фекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, при применении фентанила и его аналогов наблюдаются редко. Более того, по данным экспериментов, у суфентанила необы­чайно высок терапевтический индекс (отношение ЛД50/ЕД50). который равен 26716 [Freye E., 1987]. Терапевтический индекс морфина 71.

Пентазоцин — синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, об­ладающих смешанным агонист-антагонистическим взаимодей­ствием с опиатными рецепторами. Современными методами ис­следования доказана несостоятельность предположения о том, что особенности фармакологических эффектов пснтазоцина обус­ловлены его селективностью к х-опиатным рецепторам. Сравни­тельно большая избирательность влияния на х-рецепторы ха­рактерна для тифлуадома, бремазоцина, который хорошо про­никает в мозг при парентеральных способах введения. По анальгетической активности пентазоцин в 3—6 раз слабее мор­фина, однако в анальгетических дозах вызывает такую же деп­рессию дыхания, активирует центральные симпатические меха­низмы, вследствие чего развиваются гипертензия и тахикардия, может ухудшать коронарный кровоток [Goldstein G., 1985]. Скорость и длительность болеутоляющего эффекта пентазоцина сходны с таковыми при применении морфина. В связи с низкой биодоступностью (20 %) действие пентазоцина при энтеральном применении выражено слабее, чем при внутривенном или вну­тримышечном способах введения. Кинетика пентазоцина обычно би- или триэкспоненциальная со средним T1/3 3—5ч, плазменным клиренсом 1200—2800 мл/мин и объемом распределения 200—400 л. Выводится пентазоцин из организма почками, преиму­щественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную активность миометрня, на чем основано его применение в акушерской практике. Помимо угнетения дыха­ния, побочные реакции пентазоцина включают психотомиметические, желудочно-кишечные и другие побочные эффекты.

Бупренорфин — производное орипавина, обладает высоким аффинитетом к - и х-опиатным рецепторам. Однако его фармакологический профиль первично определяется агонизмом к -рецепторам и необычно замедленной кинетикой их осво­бождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре буиренорфина N-бутильной группировки в положении С7, при­дающей ему сходство с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеутоляющее действие [Freedman М., 1986; Salvi E. ei al., 1986]. Бупренорфин считается первым нар­котическим анальгетиком, с помощью которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсикоманических свойств. Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, анальгетической активностью и, в отличие от последнего, высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способа введения от 40 до 100 %. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточ­ный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых син­дромах, составляет 0,3 — 0,6 мг на 70 кг массы тела, T1/3 состав­ляет от 3 до 5 ч, максимальное анальгетическое действие длится не менее 6 ч.

Выраженность угнетающего действия бупренорфина на ды­хание совпадает с таковой для морфина в диапазоне оптималь­ных анальгетических доз, однако этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы. Описано при­менение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг/сут в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удоб­ным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступпость бупренор­фина составляет в среднем 55 %, T1/276 мин при значитель­ной продолжительности действия. Из побочных эффектов отме­чают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Терапевтический индекс бупренор­фина (около 8000) значительно выше, чем у пентазоцина (4).

Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных рецепторов принципиально отличаются от бупренор­фина. Они вызывают аналгезию, воздействуя на х-рецепторы, а за счет -антагонистической активности препятствуют угне­тению дыхания [Freye E., 1987]. К этой группе относятся про­изводные морфина, синтезированные в 80-х годах, — налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол [подробнее см.: Howes J. et al., 1985; Pachter I., Evens R„ 1985; Zimmerman D. et al., 1985; Schmidt W. et al., 1985]. Все они характеризуются мини­мальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Од­нако небольшой диапазон между анальгетичсскими дозами и до­зами, вызывающими психотомиметические расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике.

Налбуфин равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффектив­ность налбуфина в 4—5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 — 60 мин, длительность действия 3—6 ч, T1/2 составляет 2—3 и 7—8 ч при парентеральном и энте­ральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незна­чительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мо­чой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина — седативное действие, которое возникает у 36 % пациентов. Другие побочные эффекты бывают редко, например, тошнота и рвота — всего в б % случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эф­фектом морфина в такой же дозе. Однако при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обла­дает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физиче­скую зависимость.

Буторфанол по своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего более высокой анальгетической и психотомиметической активностью.

Корфанол — препарат, эффективный при энтеральном при­менении и обладающий резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый аналыетик — пи­ценадол — обладают минимальным наркогенным потенциалом.

Трамадол — новый синтетический анальгетик со сравни­тельно высокой (60—70 %) биодоступностью при разных спосо­бах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффек­том. Однако он уступает морфину по анальгетической активно­сти в 5—10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5—10 мин, T1/3 со­ставляет около 6 ч. При энтеральном введении аналгезия воз­никает через 30—40 мин и не снижается в течение 9 ч. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 — 200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации — 100 нг/мл и более [Lintz W. et al., 1986]. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообра­щения. К сожалению, препарат не лишен характерных для опиоидов нежелательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде.

У трамадола один из наиболее низких терапевтических ин­дексов, равный 3.

Выбор препарата для использования в конкретной клиниче­ской ситуации должен определяться в первую очередь фармако-кинетическими характеристиками, с обязательным учетом осо­бенностей организма (возраст, состояние систем метаболизма).

В табл. 3 приведены сравнительная оценка болеутоляющей ак­тивности и длительности действия традиционных и новых нар­котических анальгетиков и некоторые показатели их фармакокинетики при энтеральном и парентеральном способах введения

Особое значение имеет знание особенностей фармакодинамики и фармакокинетики опиатов и опиоидов у детей. Эти осо­бенности относятся главным образом к новорожденным, у кото­рых T1/2 большинства анальгетиков пролонгирован. У детей ка­жущийся объем распределения препаратов увеличен в связи с уменьшением их фиксации белками плазмы, уменьшенной мас­сой липидов и повышенным количеством воды в тканях. Элими­нация наркотических анальгетиков снижена в связи с особенно­стями метаболизма в печени и функции почек, особенностями проникновения отдельных препаратов в ЦНС, которые во мно­гом определяют их активность и токсичность. Показано, что морфин и пентазоцин более токсичны у новорожденных, чем у взрослых, тогда как токсичность промедола и фентанила не зависит от возраста [Bloch R., Belhadj Z., 1983].

Завершая краткое изложение свойств наркотических аналь­гетиков, следует подчеркнуть парадоксальность ситуации, кото­рая заключается в том, что, даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корриги­ровать болевые синдромы практически любой выраженности, не­удачи в обезболивании могут достигать 70 % [Slattery P., Boas R., 1985]. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков — неэффективные дозы, нарушение ре­жима и метода введения и т.п. Очень часто не удается до стигнуть необходимой концентрации апальгетиков в крови и тем более поддерживать ее длительное время. Для совершен­ствования опиатной аналгезии рекомендуют вводить препараты длительного действия, например бупренорфин, для уменьшения депрессии дыхания — соединения смешанного агонист-антагонистического действия. Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается какой-либо побочный эффект, однако проявляется способность вызывать другие нежелатель­ные реакции. Эта закономерность четко прослежена в обзоре Т. Bewley, A. Ghodse (1984), поэтому на современном уровне по­нимания механизмов действия наркотических анальгетиков становится очевидным, что дальнейший поиск новых аналогов мор­фина и опиоидов может кардинально улучшить опиатную аналгезию только в случае направленного создания соединений с заданным спектром рецепторного действия.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   32

Похожие:

Ленинградское отделение iconПрактическое пособие издательство «наука» Ленинградское отделение Ленинград 1970
Сборник упражнений по переводу гуманитарных текстов с английского языка на русский

Ленинградское отделение iconЛенинград «медицина» ленинградское отделение 1990 введение
Эти особенности семейной психотерапии побуждают не­которых авторов считать ее областью не психотерапии, а психиатрии в целом и говорить...

Ленинградское отделение iconЦентральное отделение Детская клиника и поликлиника в детском госпитале Хаунерш Директор: профессор, доктор медицинских наук К. Клайн
Отделение исследования нейробластомы и детской онкологии клинике при университете

Ленинградское отделение iconОтделение реабилитации патологии спинного мозга и периферической нервной системы Больница Левенштейн, Раанана, Израиль Данные амбулаторного осмотра
Больной Джаватханов Мансур, 17 лет, обратился за консультацией в отделение спинальной реабилитации

Ленинградское отделение iconУтверждён постановлением Администрации Муниципального образования город Алапаевск от 06. 08. 2012 г. №1420
Софьи Перовской, 26 Алапаевский роддом; ул. Пушкина,198 (противотуберкулёзный диспансер, взрослое инфекционное отделение, кожно-венерологический...

Ленинградское отделение iconБашкортостанское региональное отделение Всероссийской общественной организации «Молодая Гвардия Единой России»
Башкортостанское региональное отделение Всероссийской политической партии «единая россия»

Ленинградское отделение iconКафедра фармацевтической и токсикологической химии заочное отделение задание по токсикологической химии к контрольной работе №6
В химико-токсикологическое отделение гкб№5 г. Самары поступил мужчина с подозрением на отравление бензодиазепинами (нитразепамом)....

Ленинградское отделение iconПостановление Главы Администрации Волгоградской области от 5 ноября 2004 г. N 1062
Об организации деятельности государственных учреждений "Дом-интернат (отделение) для престарелых и инвалидов" и "Психоневрологический...

Ленинградское отделение iconВ нашей школе есть отделение, занимаясь в котором, у ребят вырабатываются ско-рость, выносливость, упорство в достижении своей цели. Это отделение
В нашей школе есть отделение, занимаясь в котором, у ребят вырабатываются ско-рость, выносливость, упорство в достижении своей цели....

Ленинградское отделение iconЧастный регламент этапа российская автомобильная федерация Российская гоночная серия МитДжет
Региональное отделение (федерация) раф: Московское областное региональное отделение раф